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2017年11月5日 星期日

第 3c 型 - 胰臟外分泌疾病所致糖尿病

作者:劉漢文


最近 Medscape 上有一則報導 "Type 3c Diabetes Misdiagnosed; Patients at Risk of Complications"(3c 型糖尿病被誤診)。

中文的內容農場也有,《不是II型,是3c型!一種新型糖尿病被誤診為II型糖尿病》

報導的內容,是醫學期刊 Diabetes Care 上刊登的一篇英國研究 (XD)。學者以資料庫做回溯性分析,發現英國新診斷糖尿病的成人,有 87.8% 應該被診斷為第 3c 型糖尿病的人,被診斷為第 2 型,7.7% 被診斷為第 1 型。

研究發現第 3c 型糖尿病,發生率比第 1 型糖尿病還高(每十萬人年 2.59 比上 1.64)。

第 3c 型糖尿病的人,血糖控制比第 2 型的差。診斷糖尿病後 5 年,使用胰島素治療的比例也比第 2 型的人高(29.6% 比上 4.1%)。


為什麼是 "3c"?


Type 3c,跟 3C 產品無關,也不是新的糖尿病分類。2003 年美國糖尿病學會提出的糖尿病分類表格,就已經包含這一類型。

糖尿病以致病原因分類,分成第 1 型(免疫導致 β 細胞受損)、第 2 型(胰島素阻抗、胰島素分泌缺損)、姙娠型(因懷孕導致)、和其他型。

在這個超級長的表格中,第 3 大項的其他型,又分成 A 到 H 等 8 種。包含基因缺損、胰臟外分泌疾病、內分泌疾病、藥物、感染、和各種基因異常症候群相關的糖尿病。



第 3 大項的分類 "C",完整名稱「胰臟外分泌疾病」 (Disease of the exocrine pancreas),就有學者稱為 "Type 3c"。

這些疾病包含胰臟炎、胰臟創傷、胰臟切除、囊腫纖維症、血鐵沉積症、纖維鈣化性胰臟病變等。

其實臨床上很少會特別稱作 3c 型,會直接說是胰臟外分泌相關的糖尿病。


診斷


糖尿病的分類這麼多種,只有姙娠型糖尿病的診斷標準不一樣,其他都可以用同一個診斷標準。請參考《糖尿病、糖尿病前期的診斷》

就成因來說,要怎麼確定是「胰臟外分泌疾病所致」的糖尿病,目前還沒有明確的共識。曾經有學者提出幫助診斷的標準(如下表格),可以參考看看。



不過本文開頭提到的英國研究,並不是照這個標準做診斷,是用診斷碼來抓資料。如果資料庫中的病人,在診斷糖尿病前,有急性胰臟炎、慢性胰臟炎、及其他胰臟外分泌疾病的診斷碼,就視為第 3c 型糖尿病。


第 3c 型的治療方式


胰臟外分泌疾病導致的糖尿病,就之前歐洲的研究統計,應該佔所有糖尿病的 5-10%。這篇英國研究發現有胰臟疾病病史的糖尿病人,97% 都還是診斷第 1 型和第 2 型,很可能真的是被低估了。

臨床上要注意的,就是新診斷糖尿病的病人,是否有胰臟的相關病史,不要都當成第 2 型。

第 3c 型的糖尿病,文獻報告有五成使用胰島素治療。如果血糖不達標,要考慮即早開始胰島素。

第一線的口服藥 metformin 在沒有禁忌症時還是可以用。透過腸泌素作用的口服 DPP-4 抑制劑和注射型的 GLP-1 藥物,因為曾經有造成急性胰臟炎的疑慮,有胰臟炎病史的病人應該避免使用。


病友要擔心嗎?


如果沒有胰臟疾病的相關病史,就不用煩惱了,最常見還是第 2 型糖尿病。

不管是哪一型的糖尿病,飲食控制、運動、血糖藥物,同時併行。就算是第 2 型糖尿病,也可以在疾病初期就使用胰島素,不要因為錯誤的胰島素觀念而延誤治療喔!


2017年8月9日 星期三

糖尿病 - 血糖目標個別化的意義

作者:劉漢文


長期的血糖偏高,會使身體容易出現視網膜、神經、腎臟等小血管病變,和中風、心肌梗塞、周邊血管阻塞等大血管病變。目前第二型糖尿病的診斷標準,以視網膜病變會大幅增加的血糖臨界值為準,即空腹血糖 126 mg/dl 或糖化血色素 (HbA1c) 6.5%。


小血管病變


只要降低 HbA1c,就能減少小血管病變的風險,這是不管第一型或第二型糖尿病,都能從臨床試驗看到的結果。以診斷標準來看,如果把 HbA1c 下降到接近正常值,應該能把小血管病變的機率減到最低。

但是要把 HbA1c 降到接近正常(< 6.5%或接近 6%),第一型糖尿病會有胰島素治療造成低血糖的風險,第二型糖尿病可能需要很多藥物才能達標。


大血管病變


中風、心肌梗塞等心血管疾病,以至於死亡率,都跟糖尿病患的 HbA1c 有關。英國新診斷第二型糖尿病的大型研究 UKPDS 的觀察結果顯示,HbA1c 只要少 1%,中風少 12%、心肌梗塞少 37%、周邊動脈阻塞少 43%、糖尿病相關死亡少 21%、總死亡率少 14%。統計 HbA1c 從 10% 到 6% 之間,都呈現這樣的關聯性。

但是在隨機對照的臨床試驗中,把糖尿病人的 HbA1c 降低,卻不見得能看到心血管疾病減少。

前述的 UKPDS 研究,在長達 10 年的追蹤後,積極控制血糖的病人,HbA1c 平均降到 7%,比對照組低了 0.9%。所有糖尿病相關併發症減少了 12%,小血管病變減少 25%,達統計上的顯著差異。

理論上,大血管病變也應該會減少。然而以胰島素或 sulfonylurea 藥物控制血糖的病人,心肌梗塞雖然減少 16%,卻未達到統計上的顯著差異 (p = 0.052)。糖尿病相關死亡風險減少 10% (p = 0.34),總死亡率減少 6% (p = 0.44),跟對照組都沒有顯著差異。只有用 metformin 藥物治療的肥胖病人,死亡率和心肌梗塞有明顯的減少。

UKPDS 的臨床試驗結束後,再追蹤病人 10 年。原本在胰島素或 sulfonylurea 組的病人,心肌梗塞和總死亡率的減少,才顯示統計上的差異。

綜合其他的大型研究結果,第一型和第二型糖尿病,在新診斷後積極控制血糖,可以減少小血管病變。至於大血管病變和死亡率,在臨床試驗期間可能無法看到差異,要把追蹤時間拉長,才能看到明顯的改善。

這麼說,只要不會低血糖,應該把 HbA1c 降到越低越好才對。可是另一個大型試驗的結果,卻讓人意外!


ACCORD 研究


ACCORD 研究的目的,是要看積極控制血糖,能否減少第二型糖尿病的心血管疾病發生。積極控制組病的 HbA1c 目標,是從原本的 8.1% 降到小於 6%,標準治療組的 HbA1c 目標是降到 7% 至 7.9%。

在試驗開始一年後,積極控制組的 HbA1c 已經降到 6.4%,標準組是 7.5%。但是在追蹤 3.5 年之間,積極控制組的死亡率卻比標準組高了 22%,ACCORD 試驗因此提早結束。

心肌梗塞、中風、心血管疾病死亡的風險,積極控制組下降了 10%,但可能因為提早結束,未達統計上的顯著差異 (p = 0.16)。

血糖控制比較好,死亡率反而比較高,怎麼會這樣?

這要先看參與研究的對象是什麼病人。原來 ACCORD 研究的病人,都是已經有心血管疾病、或者心血管疾病風險較高者。其中有七成的病人,糖尿病罹病時間在五年以上,四成病人已經有糖尿病超過十年。前述 UKPDS 的病人,都是新診斷的病人。兩個研究的對象是完全不同的糖尿病。

是否因為 HbA1c 比較低,比較容易低血糖,才造成較高的死亡率?

雖然低血糖的發生率,在積極控制組比較高,但是 ACCORD 的研究團隊分析了兩組病人的嚴重低血糖事件、體重變化、藥物等,找不到能夠解釋死亡率增加的原因。


HbA1c 不要太低?


ACCORD 研究的意外發現,有些人的看法是:罹病較久、已有心血管疾病或風險高的糖尿病,積極控制血糖反而增加死亡率,所以不用把血糖控制太好。

嗯,這就是 ACCORD 研究的結果,有什麼問題嗎?

問題很大!

就像沒把 UKPDS 和 ACCORD 的研究對象分開來看一樣,ACCORD 研究的兩組病人,甚至同樣在積極控制組的病人,也要分開來看。

把 ACCORD 的病人做血糖和死亡率的分析,會發現

  • 研究開始時的 HbA1c,比最後一次 HbA1c 或 HbA1c 的降幅,跟死亡率更有關。
  • 平均的 HbA1c 越高,死亡率越高。
  • 積極控制組的 HbA1c 從 9% 到 6%,死亡率呈直線下降。只有 HbA1c > 7% 的人,死亡率才比標準組高。

不是「積極控制血糖」會增加死亡率。因為積極控制血糖,HbA1c 下降,死亡率也下降。是積極控制血糖、血糖仍無法下降到 7% 的病人,死亡率才增加。


個別化的意義


2008 年 ACCORD 研究發表後,糖尿病的控制原則,變得更加強調個別化訂定 HbA1c 目標。以美國糖尿病學會的治療指引為例,原則上以 HbA1c < 7% 為目標,如果有嚴重低血糖病史、已有嚴重的糖尿病大小血管病變、較多共病症、糖尿病罹病時間較長等病人,可以放寬 HbA1c 目標為 < 8%。

如果因為 ACCORD 的結果,認為已有併發症或心血管疾病的病人,甚至只要是老年人,就不需要把 HbA1c 降到 < 7%,直接設定以 8% 為目標,我覺得是過度解讀。

應該仍要試著把 HbA1c 降到 7% 以下,大小血管併發症和死亡率,可能得到改善。如果病人有低血糖的風險、已有其他共病、或年紀很大,真的降不下來,就不強求。因為真的降不下來,還硬要降,就可能增加死亡率了。

如果病人是新診斷的糖尿病,都還沒有併發症或共病症,那就不該只以 HbA1c < 7% 為目標,應該試著以 < 6.5% 為目標。


2017年8月5日 星期六

為什麼 SU 可以飯後吃?

作者:劉漢文


看到蓉藥師寫的《降血糖藥,到底飯前還是飯後吃?》,把各種血糖藥的服用方式,都清楚的介紹,也釐清了許多服藥時間的問題。

其中促進胰島素分泌的磺醯脲類 (sulfonylurea, SU),包含 glimepiride、glipizide、gliclazide、glibenclamide 等藥物的部分:

『因為會直接促進胰島素分泌的關係,有些人會覺得跟 GLINIDE 一樣要飯前吃,吃藥後吃飯降餐後血糖剛好,但是 SU 這類藥發揮藥效的時間不快,最快的要兩個小時左右作用最強,最慢的要六個小時作用才最強,所以沒差吃飯的半個小時一個小時,飯前飯後吃都可以,記得吃比較重要。』

雖然這麼說,但是醫生開立 SU 類藥物,常常都還是請病人在飯前服用。

因為即使 SU 類藥物發揮藥效的時間不快,但提早刺激胰臟分泌胰島素,不是能比較快控制餐後血糖嗎?


SU 的藥物動力學實驗


這個想法雖然很合理,但是實際上是否這樣,要看看實驗的結果。

一篇日本學者的研究,比較 glimepiride 一天吃一次、跟早晚吃一次的差別。找了 8 個第二型糖尿病的成人,先服用 glimepiride 2 mg 一天一次的劑量 4 週,讓 SU 達到穩定的血中濃度後,再隨機分成 2 mg 一天一次和 1 mg 早晚一次。

再過 4 週後,對服藥時間不同的兩組病人,檢測血中的 glimepiride 藥物濃度、血糖、胰島素濃度、C-胜肽濃度的變化。

藥物濃度,一天吃一次的有一個高峰,早晚一次的有兩個高峰。到達最高藥物濃度的時間,分別是 1.88 小時和 2.3 小時。



但是血糖的變化,兩組幾乎是一樣的。



胰島素的濃度變化,兩組也幾乎是一樣的。



C-胜肽 (C-peptide) 在胰島素原 (proinsulin) 裂解時,與胰島素一起等量產生。胰島素在血中的半衰期只有 3 至 5 分鐘,C-胜肽則有 20 到 30 分鐘,可以用來評估糖尿病患自身分泌胰島素的能力。

C-胜肽濃度的變化,在兩組也幾乎一樣。



食物對藥物濃度的影響


如果有人心存疑問,把這篇研究的全文找出來看,會發現一天一次和早晚一次,都是飯前給藥。

依 glimepiride 藥物仿單的說明,如果跟食物同時吃,達到血中最高藥物濃度的時間會稍微增加 12%,平均血中最高濃度稍微減少 8%,藥物濃度的曲線下面積減少 9%。

仿單上的給藥方式,是一天一次,隨早餐或第一個主餐服用。沒有強調要飯前吃。


Glipizide 要飯前吃?


另外一個 SU 類藥物,glipizide 的藥物仿單,則特別寫 glipizide 應該在 30 分鐘前給藥,以達到控制飯後血糖的效果。

這個建議是基於一些 1980 年前後的報告,發現 glipizide 跟食物一起服用,不會影響藥物最終的吸收比率,但是會讓吸收的時間延後半小時。如果在飯前 30 分鐘吃,血中胰島素濃度會比較快上升,餐後血糖會下降比較多。

這應該就是大家印象中,SU 類藥物,尤其是藥效相對較短的 glipizide 要飯前給藥的原因。

可是另一篇 1995 年的研究,把 glipizide 分成一天一次,和一天二次、四次、八次等,與吃飯時間重疊的時間服用,發現藥物濃度最高點,在多次給藥的病人會較低和延後,但是曲線下面積不變。

空腹血糖、24 小時的血糖變化、24 小時的血中 C-胜肽濃度,在各組都沒有明顯的差異。


短期與長期用藥的差異


為什麼前面的實驗發現飯前給藥比較好,後面的實驗卻發現沒影響?

原來前面的實驗,是研究從來沒吃過 SU 類藥物的病人,在第一次用藥的血糖變化,而且只有看一餐的時間。

後面的實驗,是先給病人用藥三個月了,才分組作實驗,而且蒐集了 24 小時的血糖變化。

SU 類藥物的藥效,是作用在胰臟 β 細胞的 ATP-敏感型鉀離子通道 (ATP-sensitive K channel) 上的 SU 受體,使鉀離子通道關閉。細胞膜電位改變後,鈣離子通道開啟,鈣離子進入細胞內促使胰島素釋放。

在長期使用下,SU 類藥物對血糖的影響,決定於藥物在 SU 受體上作用的時間,而非血中藥物濃度的變化。


長期使用,藥物濃度影響小


從實驗結果知道,SU 類藥物在長期使用下,雖然給藥次數或時間點不同,達到藥物濃度最高的時間點不同,可是控制血糖的藥效是一樣的,受食物的影響也很小。

所以,也許能讓病人服藥更簡單,在飯後吃也可以。


2017年8月2日 星期三

壞膽固醇怎麼算?

作者:劉漢文


這篇文章是回應元氣網《每天吃清淡 高血脂照樣來敲門》的報導。可能是演講的內容太難了,記者沒聽懂吧?文中有許多錯誤。後來在元氣網的臉書專頁反應後,元氣網有修正部分內容。


總膽固醇不是用算的


抽血報告的總膽固醇,不是計算出來的,是真的檢驗出來的。低密度脂蛋白膽固醇才會用公式算。

這個公式叫 Friedewald Formula,是 1972 年由 William Friedewald 提出的。

血中的膽固醇,最主要是由高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL) 所攜帶。

其中 LDL 所帶的膽固醇比例最多。LDL 顆粒如果進入血管內皮,會引起發炎反應,形成動脈硬化,所以低密度脂蛋白上的膽固醇 (LDL-C) 稱為壞的膽固醇。

因為檢驗 LDL-C、VLDL-C 要用超高速離心法,在當時比較昂貴、不普遍。Friedewald 醫師就以血中極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL-C) 與三酸甘油酯 (TG) 比例約 1:5 的原理,把 VLDL-C 用 TG 除以 5 來取代。

公式就變成:LDL-C = 總膽固醇 - HDL-C - TG/5

其中三酸甘油酯要先除以 5,不是新聞原本寫的全部除以 5。

這個公式因為簡單,成本較低,使用很普遍。現在有很多醫院,可以用超高速離心法,直接驗 LDL-C 的濃度,但還是很多人用公式計算。
 

不適用 TG 高的人


血中 TG 很高 (> 400 mg/dl) 或很低的時候,VLDL-C 和 TG 的比例就不會是 1:5,用這個公式算 LDL-C 就會失準。

最好直接檢測 LDL-C 濃度。


公式不能拿來算總膽固醇


檢驗總膽固醇、HDL-C、TG 是比較簡單的事,甚至直接驗 LDL-C 都很普遍了。怎麼會用粗估的 Friedewald 公式來算總膽固醇?

而且總膽固醇和 HDL-C 的濃度,要用來計算 Non-HDL-C。


Non-HDL-C 也很重要


Non-HDL-C 的算法,是總膽固醇的濃度,減掉 HDL-C 的濃度。就是所有 HDL-C 以外的膽固醇的意思。這些都是血中跟動脈硬化相關的脂蛋白上的膽固醇。

Non-HDL-C 是比總膽固醇更重要的血脂治療目標。


看 LDL-C、Non-HDL-C


所以總膽固醇偏高,的確不用太擔心。還要看 LDL-C 是多少,看 Non-HDL-C 是多少。


DXA 體脂肪測量

作者:劉漢文


DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) 雙能量 X 光吸收儀,除了能測量骨密度,也可以用來分析身體組成,看肌肉、體脂肪的量和百分比。


像一張床的 DXA


較準確


測定體脂肪和肌肉的方法有很多。最標準的是水中秤重法,但是很麻煩,臨床上不可行。目前最常見的是以生物組抗分析 (Bioelectrical Impedance Analysis, BIA) 來測量。

平常用的體脂機,就是用 BIA 的原理。但是 BIA 會受身體水分的影響,或是手掌潮濕都會使測定結果不準。

用 DXA 分析身體組成,誤差會比生物阻抗分析的儀器小,是相對比較精確、又能在臨床上執行的方式。

我用一般體脂機測的體脂肪,會在 18.5%~21% 之間變動。在醫者診所用 DXA 測,體脂肪是 25.7%。(終於知道自己還是算胖)



放射線暴露低


做 DXA 的缺點,是會暴露到放射線。但是暴露劑量約是一張胸部 X 光的 0.01 到 0.04 倍。

目前 DXA 身體組成分析還沒有健保給付,是自費項目。價格依備有 DXA 機器的院所自訂,大約會在一、兩千元上下。

老年人的肌少症受重視之後,需要以 DXA 測定肌肉量的病人變多,也許有可能納入健保給付吧!


2017年8月1日 星期二

醫者診所衛教講座

作者:劉漢文


醫者診所正舉辦一系列的免費衛教講座,我負責三場。

第一場 8 月 24 日「脂肪和膽固醇迷霧」



第二場 8 月 31 日「15 分鐘.了解骨鬆」



第三場 9 月 07 日「糖尿病的預防策略」


時間均為週四的中午 12 點半到 1 點,地點就在醫者診所。

都是免費講座,歡迎有興趣的朋友來參加!


2017年7月24日 星期一

生酮飲食與酮酸中毒

作者:劉漢文


最近常佔據新聞版面的生酮飲食,是極低量碳水化合物、高油脂的飲食法,讓身體分解脂肪作為能量來源,並因此產生酮體。

生酮飲食不是新的發明,從 1920 年開始,生酮飲食就是癲癇孩童的一種治療方式。因為有減重的效果,近幾年在全世界都非常流行。

但是酮體是酸性,如果酮體太多,在特殊狀況下,有可能造成酸血症,或叫「酮酸中毒」。特殊狀況中最常見的,是缺乏胰島素的糖尿病患者,發生糖尿病酮酸中毒。

脂肪酸代謝和酮體生成的詳細介紹,可以參考之前寫的《DKA 和 HHS 的致病機轉》

那沒有糖尿病的人,有可能因為生酮飲食、或低碳水飲食,而發生酮酸中毒嗎?

答案:有可能!

從文獻中的報告看來,發生機會很低,但不是沒有。以下把找到的文獻,做簡單的介紹。


Case 1


2006 年 Lancet,40 歲的白人女性,BMI 是非常胖的 41.6 kg/m2,沒有糖尿病。嚴格執行低碳水的阿金飲食一個月,還搭配阿金飲食建議的維他命補充品。

病人每天用試紙檢驗尿液,確定有酮體反應。一個月下來,體重減少約 9 公斤。

來院前五天,開始越來越喘,合併噁心、嘔吐。在急診室的抽血結果是代謝性酸中毒,血中酮體 β-hydroxybutyrate 濃度 390 μg/ml (正常值 0-44 μg/ml)。血糖、乳酸等其他指數都正常。

病人在加護病房治療四天後出院。


Case 2


2006 年 NEJM,51 歲白人女性,沒有糖尿病。原本體重 72.7 公斤,BMI 是 26.7 kg/m2。低碳水飲食後,體重減到 58.1 公斤,BMI 21.7 kg/m2

病人嚴格執行低碳水飲食,每天碳水化合物常常在 20 克以下。四年下來,有四次因為嘔吐就醫。每次都是酮酸中毒。

病人恢復正常的碳水化合物份量後,就沒有再發生酮酸中毒。


Case 3


2008 年 JMCR,31 歲白人男性,以前沒有糖尿病。來院時的體重 91 公斤,BMI 是 27.1 kg/m2

病人因為兩天的噁心、嘔吐、腹痛來就診。抽血結果顯示代謝性酸中毒,血糖 267 mg/dl,血中和尿中都有酮體反應。

因為抽血結果符合糖尿病酮酸中毒 (DKA) 的診斷標準,病人被當作 DKA,接受胰島素治療。不過在停掉胰島素之後,病人的血糖依然正常。糖化血色素是正常範圍的 5.1%,顯示病人原本沒有糖尿病。

原來病人在三週前開始 "South Beach Diet"(邁阿密飲食),是每天碳水化合物份量在 20 克以下的低碳水飲食。

病人幾乎所有碳水化合物都不吃,三個禮拜內體重減了 7.3 公斤。

出院後病人恢復正常飲食,兩年後 BMI 依然是 27 kg/m2,血糖也維持正常,沒有糖尿病。


Case 4


2014 年 JEM,42 歲的伊朗女性,沒有特殊病史。來院時的體重 63 公斤,BMI 是 25.6 kg/m2

病人因為嚴重的噁心、嘔吐就醫。抽血結果顯示代謝性酸中毒,血糖正常,尿中酮體呈強陽性。

病人在三天前開始 "Dukan Diet"(杜坎飲食),是低碳水、高蛋白的飲食法。

杜坎飲食分成四個階段:Attack、Cruise、Consolidation、Stabilisation。

第一階段的 Attack phase,進攻期,單純吃高蛋白食物,讓體重迅速下降。

病人才在 Attack phase,就酮酸中毒了。文獻的作者有提到,病人剛結束齋戒月不久。但是病人在齋戒月中,只有非連續的兩天有禁食,作者認為跟病人的酮酸中毒應該無關。

病人入院後接受輸液補充水分和電解質、止吐劑治療,兩天後出院。


Case 5


2015 年 JMCR,32 歲的白人女性,沒有糖尿病,是還在給兒子哺乳的母親。

從 10 天前開始低碳高脂飲食,每天碳水化合物約 20 克以下,體重少了 4 公斤。

因為噁心、嘔吐、心悸、四肢抽筋就醫。抽血結果顯示代謝性酸中毒,血糖正常,血中酮體 7.1 mmol/l (正常值 0-0.5 mmo/l)。

病人在住院中接受輸液補充葡萄糖、小劑量的胰島素,三天後出院。

雖然提到這個案例,但「哺乳」算特殊狀況,跟一般人的低碳水飲食不同。因為母親要產生乳汁,需要更多的熱量和碳水化合物,如果攝取的熱量太低、或碳水太少,就可以發生酮酸中毒。

哺乳與酮酸中毒,在文獻中有不少報告,又叫 "Bovine ketoacidosis"。


機會低,但不是沒有


提倡生酮、低碳飲食的人,認為發生酮酸中毒的機會非常低。

但是以癲癇孩童接受生酮飲食的統計,生酮飲食 2 週到 2 年時間的併發症,有 2% 的機會發生酸血症。(其他還有腎臟結石 3-5%、反覆感染 2%、高尿酸血症 2%、低血鈣 2%、高膽固醇血症 29-59% 等。)

搜尋成人的文獻,陸續也有以上的個案報告,而且都是原本沒有糖尿病的人。

所以,執行生酮飲食前,尤其是糖尿病患者,建議還是先跟醫療團隊討論!


2017年7月11日 星期二

飽和脂肪與壞膽固醇

作者:劉漢文


先解釋「壞膽固醇」


人體內的膽固醇,由親水性的脂蛋白攜帶,才能溶於血漿,隨著血液循環各器官。其中低密度脂蛋白 (LDL) 所帶的膽固醇比例最多。

LDL 顆粒如果進入血管內皮,會引起發炎反應,形成動脈硬化,所以低密度脂蛋白上的膽固醇 (LDL-C) 稱為壞的膽固醇。

攝取飽和脂肪,會增加血中的 LDL-C。目前各國的心臟學會、糖尿病學會等,都建議飽和脂肪的攝取要限量。美國的 2015-2020 飲食指引,建議一般人的飽和脂肪攝取在每日總熱量 10% 以下。


LDL 顆粒分大和小


有些人不同意限制飽和脂肪。除了糖的攝取影響心血管疾病更大(目前各種飲食指引中已建議限量),有一些臨床試驗,發現飽和脂肪增加的是大顆的 LDL 顆粒。

由於檢驗方式較困難,平常大家抽血驗的是 LDL-C 濃度,不是 LDL 顆粒的數目或大小。

LDL 顆粒,可以分為大顆 (large-buoyant) 和小顆 (small-dense)。

會侵入血管壁造成發炎反應和動脈硬化的是小顆的 LDL。

但是飽和脂肪增加大顆 LDL 顆粒的理論,在臨床試驗的結果並不一致。今年二月的一篇研究結果就不是這樣。


比較 21% 和 9% 飽和脂肪


這是二月份 PLOS ONE 的文章。研究團隊找了總共 54 個健康成人(女性要停經後),沒有吸菸、糖尿病等慢性病。而且血脂的分布,要屬於 LDL 顆粒較小的類型 (phenotype B)。

實驗對象先經過三週相同的飲食,再隨機分派成兩組。飲食中碳水化合物 (35%)、蛋白質 (25%)、脂肪 (40%) 的比例都一樣。高飽和脂肪組,飽和脂肪佔 21%。低飽和脂肪組,飽和脂肪佔 9%,以單元不飽和脂肪取代。

飽和脂肪的來源,以乳製品為主。多元不飽和脂肪,兩組分別是 7% 和 6%。


高飽和脂肪,增加 LDL-C


三週後,高飽和脂肪組的總膽固醇增加了 11%,LDL-C 增加了 16.7%。在低飽和脂肪組,分別減少了 5.7% 和 8.7%,都有統計上的顯著差異。

高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C),也就是好的膽固醇,在兩組都增加了 2.8%,不過沒有統計上的顯著差異。


LDL 顆粒,大跟小都增加



分析 LDL 顆粒的變化,雖然 very small 的 LDL 有減少,可是高飽和脂肪組的小顆 LDL 也增加了。

低飽和脂肪組,小顆 LDL 減少了 20.8%。

HDL 顆粒的變化,都沒有統計上的顯著差異。


對飽和脂肪的反應可能不同


本來研究團隊的假設,是大顆 LDL 增加,小顆 LDL 不會增加,結果不如預期。

作者推測其中一個原因,是這些人本來都是 phenotype B 的人。有可能飽和脂肪對這種人的影響,跟 phenotype A (LDL 顆粒原本就較大)的人不一樣。

這是時間僅三週、人數不多的實驗,沒辦法直接推論飽和脂肪對心血管疾病的影響。


但是看之前數萬人的世代研究分析,以單元不飽和脂肪、多元不飽和脂肪、或全穀類碳水化合物,取代飽和脂肪,都可以減少冠狀動脈心臟病風險。因此建議大家,飽和脂肪的攝取還是要小心!


2017年7月5日 星期三

芭蕾舞者的骨密度

作者:劉漢文


運動和體重,都跟骨密度有關。運動可以增加骨密度,尤其是荷重、高衝擊的運動。體重跟骨密度是正向關係,體重過輕是骨質疏鬆的危險因子。一般人都應該要有充足的運動,和維持正常的體重,來確保骨頭健康。

如果是專業運動員,運動和體重的影響,跟一般人相同嗎?一個極端的例子,就是芭蕾舞者。芭蕾舞者的運動和練習時間很長,但為了更好的表現,可能要維持較輕的體重。

有學者為了知道芭蕾舞者的骨密度,就找了芭蕾舞學校裡的學生、芭蕾舞團裡的專業舞者,跟一般的中小學生、大學生,比較兩組的差異。


平均體重少 10 公斤


平均年齡 13.5 歲的芭蕾舞學生,女生和男生的體重都比普通學校的對照組少了 10 公斤。少的都是脂肪組織,分別少了 9 公斤和 8 公斤。

平均年齡 28 歲的女性專業芭蕾舞者,體重比普通大學生少了 9.2 公斤,身體質量指數 (BMI) 平均 18.8 kg/m2(BMI 小於 18.5 就算體重過輕)。其中肌肉組織多 2 公斤,脂肪組織少 10 公斤。

平均年齡 27 歲的男性專業芭蕾舞者,體重比普通大學生少了 6 公斤,BMI 平均 22.7 kg/m2。其中肌肉組織差不多,但脂肪組織少了 4 公斤。


初經年齡較晚


女生的初經年齡,芭蕾舞學生比普通學生晚了 18 個月,專業舞者晚了 2 年。

這不代表跳舞讓初經年齡延後,有可能是芭蕾舞學校在入學挑學生時,選較瘦小的女生,才會出現這樣的統計結果。


芭蕾舞學生的骨密度較低


校正過各項變數後(性發展階段、初經年齡、熱量攝取等),芭蕾舞學生的脊椎、前臂、髖部的骨密度都比普通學生低。女性專業舞者的骨密度在髖部比較高,在前臂比較低。男性專業舞者的骨密度在脊椎和髖部都比較高。

依國際臨床骨密度檢測學會 (ISCD) 的定義,骨密度跟同年齡、性別的資料庫比較出的 Z 值,小於或等於 -2.0 是「低於同齡的預期值」。芭蕾舞學校的女學生,有 16.4% 符合這個診斷,比普通學生的 5.5% 高了很多。


骨折風險還未知


這個研究的調查結果,只能評估骨密度的差異而已,沒辦法知道骨折的風險。但是芭蕾舞學生的初經年齡晚、骨密度又偏低,可能使成年的巔峰骨量也較低,對於年老之後的骨折風險可能是負面影響。


2017年6月23日 星期五

你以為很健康的椰子油

作者:劉漢文


這幾天各大媒體都有椰子油的報導,因為美國心臟協會發表了「膳食脂肪與心血管疾病」的公告,其中特別點名椰子油。

美國心臟協會認為,椰子油有八成都是飽和脂肪酸。從嚴謹的臨床實驗和系統性分析發現,椰子油會使低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 增加,而且增加程度跟奶油、牛油一樣。

雖然沒有研究直接證明椰子油與心血管疾病的因果關係,但是 LDL-C 與心血管疾病的關聯性是非常明確的,美國心臟協會因此反對使用椰子油。


椰子油的飽和脂肪酸不一樣?


椰子油的支持者會反駁,說飽和脂肪酸還要分成短鏈、中鏈、長鏈。像豬油、牛油等飽和脂肪都是長鏈脂肪酸,椰子油有 47% 是月桂酸 (Lauric acid, C12:0),是含 12 個碳的中鏈脂肪酸。

中鏈脂肪酸,比長鏈脂肪酸容易水解,可以直接從腸道吸收,從肝門靜脈進入肝臟代謝產生能量。所以中鏈脂肪酸不容易變成體脂肪儲存,而且可以讓肝臟產生酮體。


月桂酸真的算中鏈脂肪酸嗎?


上述的中鏈脂肪酸特性,指的是含 8 個碳的辛酸 (Caprylic acid, C8:0)、含 10 個碳的癸酸 (Capric acid, C10:0)。辛酸和癸酸有 95% 直接從肝門靜脈吸收。椰子油的這兩種中鏈脂肪酸,只有佔 9% 和 7%。

佔椰子油 47% 的月桂酸,雖然有人把它歸類為中鏈脂肪酸,但是月桂酸約 70% 是透過乳糜微粒吸收,比較像長鏈脂肪酸的吸收方式。

而且中鏈脂肪酸所形成的三酸甘油酯,總碳數是 24-32。椰子油形成的三酸甘油酯,總碳數 28-52,跟牛油形成的三酸甘油酯一樣。


椰子油可以減重?


曾經有學者研究,在減重的飲食配方中,比較中鏈脂肪酸和橄欖油,對血脂肪和血糖的差異。

結果中鏈脂肪酸這組的減重效果較好,而且跟橄欖油一樣,都讓總膽固醇、LDL-C、三酸甘油酯下降,讓高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 增加。

但是研究中使用的中鏈脂肪酸,是經過特製的油品,含 55% 的辛酸和 45% 的癸酸,完全不含月桂酸。


椰子油 ≠ 中鏈脂肪酸


椰子油的 8 個碳、10 個碳的中鏈脂肪酸其實很少,月桂酸的吸收方式比較像長鏈脂肪酸。

椰子油不能直接跟中鏈脂肪酸畫上等號。

說椰子油因為含月桂酸或中鏈脂肪酸,而有減重效果、比橄欖油健康、能產生酮體、或其他的功效,要非常存疑!


菲律賓的心血管死亡率較低


有的文章會把菲律賓的心血管死亡率較低,當作椰子油是健康的證據。

除了要考慮不同地區,流行病學調查的可靠度,現在椰子油的廣告,是把椰子油抹麵包、加在湯裡、加在咖啡裡。以前的人是這樣吃嗎?


椰子油有跟母乳一樣的月桂酸?


但是母乳只有 3-5% 是脂肪,而且含了各種飽和脂肪酸、單元不飽和脂肪酸、多元不飽和脂肪酸。

一篇比較玻利維亞原住民和美國辛辛那堤母親的母乳中脂肪酸組成,月桂酸只有兩組母乳中所有脂肪酸重量的 5.7% 和 6.7%。

兩者的組成也差太多了,怎麼拿來跟母乳比?


我吃了椰子油好久都沒事


有人抽菸幾十年,也活到九十歲。

目前西方醫學的主流,講究實證。隨著研究方式的進步,會有不同的科學證據。

除非椰子油有真正明確的證據可以證明健康,否則以現有的醫學文獻,椰子油跟一般的飽和脂肪一樣,要注意攝取的份量。


2017年6月18日 星期日

紅肉料理方式與糖尿病風險

作者:劉漢文


攝取紅肉越多,糖尿病風險越高。

那麼用烤、煎、煮等不同的料理方式,是否對糖尿病風險有不同的影響呢?

這個月有一篇文章就是要探討這個問題。研究調查的對象是 Nurses' Health Study 中的受試者,有固定吃紅肉習慣的人。從 1986 年開始,每 4 年做一次問卷調查。追蹤 26 年,統計五萬九千位女性發生糖尿病的風險。

校正年齡、種族、吸菸、身體質量指數、糖尿病家族史、進食的總熱量、紅肉的總攝取量等多個變數後,不同的紅肉料理方式,的確有不同的糖尿病風險。



炙烤 (broiling)、碳烤 (barbecue)、乾烤 (roasting) 都有比較高的糖尿病風險。

煎 (pan-frying)、燉 (stewing)、煮 (boiling) 則不會增加風險,用煎的甚至糖尿病風險還比較低。

作者推測不同料理方式跟糖尿病的關聯,可能是高溫燒烤的紅肉,產生雜環芳香胺 (heterocyclic aromatic amines)、多環芳香烴碳氫化合物 (polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH) 等,引發人體內的各種發炎物質,影響胰島素的分泌功能,進而增加糖尿病的風險。

雖然只是相關性的研究,但是各位還是可以參考看看。注意紅肉的攝取量,也注意選擇比較健康的料理方式。


2017年6月12日 星期一

你的手很大嗎? - 肢端肥大症

作者:劉漢文


最近有一位六十歲的阿姨,本來在追蹤大腸息肉,也有多年的糖尿病和關節炎病史。因為腸胃科醫生懷疑她有「肢端肥大症」,把她轉來內分泌科。

為什麼會懷疑「肢端肥大症」呢?其實這位阿姨的外觀已經非常典型,嘴唇肥厚、額頭的皮膚皺褶肥厚、鼻樑寬、舌頭粗大、手腳粗大。要買男生尺寸的鞋子才穿得下。

阿姨的身高 158 公分,我的身高是 173 公分,但是阿姨的手指寬度幾乎是我的兩倍!



肢端肥大症


肢端肥大症 (acromegaly),主要是生長激素 (growth hormone, GH) 分泌過多,造成手、腳等肢體末端肥大的疾病。盛行率為每百萬人口約 40 至 80 人,發生率為每年每百萬人口 3 到 4 人,屬於罕見的疾病。

其中生長激素過多的原因,有 98% 是因為腦下垂體長了一個腺瘤,分泌多過的生長激素。生長激素過多,在青春期以前,可以造成巨人症。在青春期以後,則會導致肢端肥大症。


死亡率是一般人兩倍


比外觀改變更重要的,是肢端肥大症的人比較會有糖尿病、高血壓、高血脂、心臟瓣膜疾病、骨關節疾病、睡眠呼吸中止症、大腸息肉等。

這些直接或間接因素,使得肢端肥大症患者的死亡率是一般人的兩倍。

因為外觀的改變是很緩慢的,大部分病人都因為其他的症狀,在不同科別看病。發病到確診,平均晚了快十年。


診斷:IGF-1 和糖水試驗


美國內分泌學會的臨床指引,如果外觀表現很典型,或者沒有明顯的肢端肥大症狀,但是有許多相關疾病,包含睡眠呼吸中止症、糖尿病、難治關節炎、腕隧道症候群、多汗症、高血壓等,建議檢測 IGF-1(insulin growth factor-1,類胰島素成長因子)。

IGF-1 是生長激素進入肝臟後,轉換成的生長因子之一。生長激素對於身體的功能,即是透過生長因子來完成。

正常的生長激素分泌,是不規則、脈動式的分泌,血中半衰期很短,所以很難從一般抽血檢查,去判斷生長激素是否正常。

IGF-1 的血中半衰期約 15 個小時,在血中濃度較穩定。所以要看是否有生長激素分泌過多,要先驗 IGF-1。

指引還特別強調,不要用隨機抽血的生長激素 (random GH) 來做診斷。

如果 IGF-1 上升、或稍微偏高,就要安排 75 克口服葡萄糖水試驗來確診。正常的生長激素會被葡萄糖抑制到 1 ng/ml 以下。(有的指引建議要壓到 0.4 ng/ml 以下才正常)

這位阿姨在門診抽血的 IGF-1 濃度,是同性別和年齡正常範圍的四倍。口服葡萄糖水試驗,最低的生長激素濃度都還有 11.6 ng/ml,所以確診是肢端肥大症。


腦下垂體核磁共振檢查


接下來就是腦部的核磁共振檢查,看腦下垂體是否真的有腺瘤。

結果是一顆已經 2 公分大的腺瘤。



手術是治療首選


肢端肥大症的治療方式,以蝶竇垂體腺瘤切除術為首選。手術後,如果口服葡萄糖試驗的生長激素沒辦法抑制到 1.0 ng/ml 以下(或 0.4 ng/ml 以下),或者真的沒辦法手術的人,才會考慮用藥物治療。

放射線治療,因為治療時效較慢,而且造成腦下垂體功能低下的可能,原則上是連藥物治療也失敗才考慮。


驗 IGF-1,不是 Random GH


從病史問起來,阿姨可能從二十幾歲就有肢端肥大的表現,現在六十歲了才被診斷,真的晚了點。

而且回朔病歷,其實她以前也被懷疑過肢端肥大症,但是那時候只驗了生長激素 (random GH),被當作正常而沒有診斷,真的太可惜。

如果有病人或親友,有手掌粗厚、鞋子尺寸越買越大,記得排除是否有肢端肥大症。

醫療同行要記得,是驗 IGF-1,不是 random GH!


2017年6月10日 星期六

Acarbose 的腎功能禁忌

作者:劉漢文


門診碰到一位糖尿病多年的患者,糖化血色素 8.2%,血中肌酸酐濃度 3.7 mg/dl,腎絲球過濾速率 (eGFR) 約 18 ml/min。

病人的用藥很多,仔細看一下列表,其中血糖藥包含 acarbose。

心中大驚!雖然病人目前沒有不適症狀,肝功能也都正常,但是 eGFR 小於 25 ml/min,是 acarbose 藥品仿單上的禁忌症,應該避免使用。


仍有少部分會被吸收


Acarbose 算是血糖藥中的老藥了,是 α-glucosidase inhibitor(α-葡萄糖苷酶抑制劑)的一種,延緩葡萄糖在腸道的吸收,用來控制餐後血糖。

雖然 acarbose 主要作用在腸道,但是仍有小於 2% 的藥物會被吸收進入血液循環。而且 acarbose 在腸道的代謝物,也有占原始成分的 35% 會被吸收進入體內。

這些被吸收進入體內的 acarbose 和其代謝物,都要從腎臟排泄。


不傷腎,但有肝毒性疑慮


Acarbose 的血中濃度 (area under curve),在 eGFR 小於 25 ml/min 的人,是腎功能正常者的 6 倍。

目前沒有 acarbose 引起腎毒性的案例,但是有一些引起肝臟酵素大幅上升的案例。這些使用者的腎功能正常,引起肝功能異常的原因,似乎與劑量有關。

腎功能不全的患者使用 acarbose,有可能因為 acarbose 藥物濃度累積,而增加肝功能異常的風險,所以仿單把 eGFR 小於 25 ml/min 列為禁忌症。


Miglitol 和 Voglibose


另外兩種比較少用的 α-glucosidase inhibitor 類藥物,是 miglitol 和 voglibose。

Miglitol 在美國的仿單是不建議 eGFR 小於 25 ml/min 的患者使用,在台灣的仿單是不建議血中肌酸酐大於 2.0 mg/dl 的患者使用。

Voglibose 在台灣沒有上市。因為吸收比例非常低,血中濃度和腎臟排泄比例可忽略,只有建議腎功能不全患者小心使用而已。


老藥仍要留意仿單資訊


Acarbose 在台灣和中國的用量很大,目前 acarbose 和 miglitol 都有很多學名藥。雖然臨床上碰到副作用的機會低,但是仿單上列的禁忌症,還是要特別小心。


2017年5月31日 星期三

CETP 抑制劑 - 增加好膽固醇有用嗎?

作者:劉漢文


人體內的膽固醇,由親水性的脂蛋白攜帶,才能溶於血漿,隨著血液循環各器官。其中低密度脂蛋白 (LDL) 所帶的膽固醇比例最多,跟動脈硬化有關,所以低密度脂蛋白上的膽固醇 (LDL-C) 稱為壞的膽固醇。

高密度脂蛋白 (HDL) 負責把膽固醇輸送回肝臟代謝清除,所以高密度脂蛋白上的膽固醇 (HDL-C) 可以稱為好的膽固醇。由流行病學研究發現,高密度脂蛋白膽固醇較高的人,心血管疾病的風險較低。

由眾多的臨床試驗知道,用 statin (HMG-CoA 還原酶抑制劑) 藥物來降低 LDL-cholesterol,可以減少心血管疾病死亡。

那如果增加好的膽固醇 (HDL-C),能否減少心血管疾病呢?


CETP


在膽固醇的代謝途徑裡,膽固醇酯轉運蛋白 (cholesteryl ester transfer protein, CETP) 會讓高密度脂蛋白裡的膽固醇 (choleteryl ester) 轉換到極低密度脂蛋白 (VLDL) 和低密度脂蛋白 (LDL) 上,而把 VLDL 和 LDL 所攜帶的三酸甘油酯 (TG) 轉換到高密度脂蛋白。

如果 CETP 作用旺盛的話,就會讓 HDL-C 較低,而 LDL-C 較高。

而且含三酸甘油酯少、膽固醇多的低密度脂蛋白,屬於體積較小、密度較高的低密度脂蛋白顆粒 (small and dense LDL)。

這種 small and dense LDL,被認為較容易穿過血管內皮、氧化後被巨噬細胞吞噬,形成泡沫細胞,再進而形成動脈硬化。


CETP 抑制劑


如果抑制 CETP,是否能增加 HDL-C、減少 LDL-C 呢?答案是肯定的。只是提高 HDL-C 和減少 LDL-C 之後,能否讓心血管疾病的預後變好,要看臨床試驗才知道。

這期 NEJM 發表的研究結果,就是看 CETP 抑制劑 evacetrapib,對於心血管疾病風險高的病人,能否改善預後。

研究對象都是有使用 statin 藥物,血中 HDL-C < 80 mg/dl、LDL-C < 100 mg/dl 或 < 70 mg/dl,TG < 400 mg/dl。


沒有減少心血管事件


實驗組使用 CETP 抑制劑三個月後,LDL-C 減少了 31.1%,HDL-C 增加了 133.2%,對照組則是 LDL-C 增加 6%,HDL-C 增加 1.6%。

但是心血管疾病死亡、心肌梗塞、中風、心絞痛住院、冠狀動脈再通術等,兩組之間的發生率沒有差別,試驗也提早結束。


又一個失敗的 CETP 抑制劑


其實到目前為止,CETP 抑制劑的臨床試驗,雖然膽固醇的抽血結果都不錯,但是卻也都沒有減少心血管預後。

第一個 CETP 抑制劑 torcetrapib,讓 HDL-C 增加 63.4%,LDL-C 減少 20.6%。但是因為刺激醛固酮分泌,結果反而增加了心血管事件和總死亡率。

第二個藥物 dalcetrapib,是比較弱的 CETP 抑制劑,讓 HDL-C 增加 30%,但是對 LDL-C 沒有改變。在臨床試驗中,對心血管事件的預後也沒有影響。

另一個藥物 anacetrapib 的第三期臨床試驗,還在進行中,可能今年會有結果。


2017年5月18日 星期四

維他命 D 缺乏的爭議

作者:劉漢文


許多研究把血中 25(OH)D 的濃度小於 20 ng/ml,定義是維他命 D 缺乏 (Vitamin D Deficiency),濃度 30 ng/ml 以上,定義是充足 (Sufficiency)。

以這個濃度當標準,會發現美國和世界各地都有維他命 D 缺乏的現象。

但 2016 年 NEJM 的一篇文章,認為這樣的統計結果,是因為維他命 D 缺乏的血中濃度被錯誤定義了。


平均需要量和建議攝取量


美國國家醫學院 (Institute of Medicine, IOM) 制定的飲食參考攝取量,維他命 D 的平均需要量 (Estimated Average Requirement, EAR) 是 70 歲以下成人每天攝取 400 單位的維他命 D,可以讓 50% 的健康成人血中 25(OH)D 濃度達到 16 ng/ml。

建議攝取量 (Recommended Dietary Allowance, RDA) 則是每天攝取 600 單位維他命 D,讓至少 97.5% 的人,血中 25(OH)D 濃度達到 20 ng/ml。

文章作者認為,把建議攝取量 (RDA) 所達到的 25(OH)D 濃度,當成缺乏的標準,會高估維他命 D 缺乏的盛行率。

而且假設所有人,都把維他命 D 吃到建議攝取量 (RDA),整個常態分佈往右移,就會有人的維他命 D 超過上限攝取量 (Tolerable Upper Intake Level, UL)。依 IOM 的定義,是每天攝取 4000 單位維他命 D,血中 25(OH)D 濃度達 50 ng/ml。


濃度 30 ng/ml 才足夠?


照這樣看來,國內外的骨質疏鬆症治療指引,建議血中 25(OH)D 濃度要在 30 ng/ml 以上,是不是沒有必要呢?

其實骨鬆治療指引,和美國內分泌學會的維他命 D 缺乏的治療指引,血中 25(OH)D 濃度標準,與建議的維他命 D 補充劑量,都是依據臨床試驗的結果來制定。


制定的依據


臨床試驗發現副甲狀腺素的濃度,跟血中 25(OH)D 濃度呈相反關係。20(OH)D 濃度越低,副甲狀腺素濃度越高。當 25(OH)D 濃度介於 30-40 ng/ml 時,副甲狀腺素就不會再上升。


收集 20 個雙盲試驗的統合分析發現,越高的維他命 D 補充劑量和越高的 25(OH)D 濃度,越能預防跌倒和骨折。最佳預防效果是每天 700-1000 單位或血中 25(OH)D 濃度 30-44 ng/ml。

停經婦女的血中 25(OH)D 濃度,從 20 ng/ml 增加到 32 ng/ml,可以讓腸道對鈣的吸收增加 45-65%。

前面的統合分析,也發現一般的維他命 D 補充劑量,不會讓血鈣上升。要吃到每天 10 萬單位才會導致高血鈣!

最後,因為血中 25(OH)D 的真實濃度,可能因為檢驗方法的不同(放射免疫分析、高效液相層析儀等),而讓驗出來的數字有些許誤差。如果把建議值設定的高一點,不管用哪一種檢驗方法,都能確保真實濃度是足夠的。


30 ng/ml 以上為充足


所以,美國內分泌學會把 25(OH)D 濃度在 20 ng/ml 以下,定義為維他命 D 不足 (Deficiency);21-29 ng/ml,定義為維他命 D 缺乏 (Insufficiency);30 ng/ml 以上,定義為維他命 D 充足 (Sufficiency)。

這是多方面考量後的結果。提升 25(OH)D 濃度到 30 ng/ml 以上,可以盡量減少維他命 D 缺乏的影響。


上限攝取量一萬單位


美國內分泌學會建議的維他命 D 需要量,比 IOM 的建議攝取量 (RDA) 高。19 歲以上缺乏維他命 D 的成人(孕婦和哺乳婦女也是),建議每天攝取 1500-2000 單位。

上限攝取量 (UL) 是每日一萬單位,也比 IOM 的建議高很多。但是在這個範圍內,要造成高血鈣的機會其實非常低。


每個人都要驗 25(OH)D 嗎?


一般健康人不用篩檢,有維他命 D 缺乏風險者才需要檢驗。

風險包含:骨質疏鬆症、跌倒或非創傷性骨折病史的老年人、慢性腎衰竭、肝臟衰竭、腸道吸收不良的疾病、副甲狀腺機能亢進、懷孕和哺乳婦女等。

一般人只要注意有適度的陽光,從鮭魚、鮪魚、鯖魚、魚肝油、蛋、乳製品、蘑菇等食物來攝取維他命 D 即可。


2017年5月16日 星期二

原發性高醛固酮症的篩檢

作者:劉漢文


原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism, PA),佔高血壓的 5-10%,是最常見的次發性高血壓。

依美國 Endocrine Society 的建議,以下情況都應該用醛固酮/腎素比值 (aldosterone/renin ratio, ARR) 來篩檢高血壓病人是否有 PA:

  • 收縮壓 > 150 mmHg 或舒張壓 > 100 mmHg
  • 三種血壓藥 (含利尿劑),血壓 > 140/90 mmHg
  • 四種以上血壓藥才讓血壓 < 140/90 mmHg
  • 高血壓 + 低血鉀
  • 高血壓 + 腎上腺偶見瘤
  • 高血壓 + 睡眠呼吸中止症
  • 高血壓 + 有早發性高血壓、或 40 歲以下 CVA 的家族史
  • 高血壓 + 第一等親有 PA

以前認為最典型的高血壓合併低血鉀,其實只佔了原發性高醛固酮症的 20%,所以不能看到低血鉀才篩檢。


醛固酮/腎素比值 ARR


醛固酮/腎素比值 (aldosterone/renin ratio, ARR) 比單驗腎素的特異性高,比驗血鉀或醛固酮的敏感度高,是目前最可靠的篩檢方法。

不過有幾種假陽性或假陰性的情況要注意。

  • 低血鉀時可能呈現假陰性,因為低血鉀會抑制醛固酮分泌。
  • 停經前女性在黃體期、或有服用含雌激素的避孕藥,可能出現假陽性 (測 direct active renin concentration 才會,如果測 plasma renin activity 不會)
  • 腎功能不好的病人因為腎素的分泌減少,或者高血鉀促進了醛固酮分泌,可能出現假陽性。
  • 在腎素被刺激分泌時,會出現假陰性。如限鹽飲食、腎血管性高血壓、懷孕 (progesterone 助孕酮在鹽皮質激素受體拮抗了醛固酮的作用)、使用利尿劑 (包含 spironolactone)、使用 dihydropyridine 鈣離子阻斷劑、使用 ACEI 或 ARB 藥物。
  • 使用乙型交感神經阻斷劑 (β-blocker)、α-methyldopa、clonidine、非類固醇消炎藥,會抑制腎素,可能造成假陽性。
  • SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) 類抗憂鬱劑會下降 ARR,但還不確定是否會造成假陰性。



影響醛固酮/腎素比值的因素


篩檢前的準備


篩檢 ARR 之前,至少停用利尿劑 4 週,停用其他可能造成干擾的藥物 2 週 (能停 4 週更好),用比較不會影響結果的血壓藥 (如緩釋型 verapamil)。

如果沒辦法停藥,在判讀 ARR 結果時就要考慮藥物的影響。如果用的是會造成假陰性的藥物,ARR 結果是陽性,那就更有可能是原發性高醛固酮症。

在篩檢時應該先校正低血鉀,且鹽分攝取要照常。抽血時間在上午,直立姿勢 (坐、站、或行走) 已 2 到 4 小時的敏感度最好。

由於 ARR 只是篩檢的工具,至少要檢測超過 1 次,才能排除或進一步做醛固酮抑制測試。


ARR 切點


由於 ARR 是兩個數字的比值,只要腎素很低,醛固酮濃度就算是低的,也可以算出很高的 ARR,所以有人建議的篩檢方式要同時看醛固酮濃度至少大於 15ng/dL。

但是原發性高醛固酮症還有不同的亞型,有可能醛固酮濃度會在 15ng/dL 以下,所以也有人認為只要腎素很低、ARR 有高就算陽性。

ARR 的切點要多少,也沒有統一的數字,20、30、40 都有。內分泌學教科書 Williams Textbook of Endocrinology 寫的是:
  • 血清醛固酮濃度 15ng/dL 以上
  • 血清腎素活性 (plasma renin activity) 小於 1.0ng/mL/hour 或血清腎素濃度 (plasma renin concentration) 測不到

  • 血清醛固酮/血清腎素活性比值在 20 以上 (ng/dL 比 ng/mL)

篩檢陽性之後,醛固酮抑制測試還有幾種不同做法,就不在這篇文章討論了。

有些情況是光靠 ARR 就幾乎確診原發性高醛固酮症,比如年輕病人有低腎素、高血清醛固酮濃度、單側腎上腺腺瘤。


積極篩檢的目的


原發性高醛固酮症比一般的高血壓,更容易導致心肌梗塞、中風,有更高的心血管死亡率。

只要原發性高醛固酮症有被診斷,對治療的效果通常很好,心血管死亡率可降回跟一般高血壓相同。


2017年5月13日 星期六

吃抗甲狀腺藥物,可以哺乳嗎?

作者:劉漢文


甲狀腺亢進的婦女,吃抗甲狀腺藥物時,能不能哺乳呢?

先說答案:可以。

Methimazole 劑量在每天 20 mg 以下,Propylthiouracil  (PTU) 劑量在每天 450 mg 以下,可以哺乳。


抗甲狀腺藥物


口服的抗甲狀腺藥物,有三種不同成分。

Methimazole:甲美樂 (Thimazol)、利甲 (Lica)、免甲爽 (Methimazole)、甲硫嘧唑 (Methimazole)、美巴樂 (Mepazole) 等。除了懷孕第一孕期、或對 PTU 過敏以外,methimazole 是口服藥的首選。

Carbimazole:紐甲舒 (Newmazole)、抗泌腫 (Carbizo)。在體內會轉換成 methimazole,跟 methimazole 是同樣的作用方式。

Propylthiouracil (PTU):僕樂彼 (Polupi)、普樂治 (Procil)。對 methimazol 過敏、或懷孕第一孕期時的選擇。


台灣仿單列為禁忌


台灣這些藥物的仿單,只有 PTU 寫「授乳中的婦女應避免大量投予」,methimazole 和 carbimazole 都寫「服用 methimazole 的母親不應餵乳給嬰兒」、「哺乳婦勿用」,把授乳列為禁忌症。

對照國外的仿單和臨床試驗結果,這樣的建議似乎有點過時。


國外研究:沒有影響


學者研究過,只有約 0.1%-0.2% 的 口服 methimazole 會分泌到乳汁中。服用 40 mg 的 methimazole,只有 0.07 mg 會跑到乳汁中。

還有數個研究發現,服用 methimazole 或 carbimazole 的哺乳婦女,新生兒的甲狀腺功能都可以維持正常。甚至有婦女吃藥到甲狀腺功能太低,嬰兒的甲狀腺功能依然正常。

看小孩的智商和體格發展,母親哺乳時是否有吃 methimazole,對智商和體格都沒有差別。

PTU 分泌到乳汁中的比例,比 methimazole 更小,只有 0.007%-0.077%

美國 FDA 核准的 methimazole 仿單,認為有許多研究證實,吃 methimazole 的哺乳母親,對於嬰兒沒有臨床上的影響。


美國 ATA 指引:可以用


2017 年美國甲狀腺學會 (American Thyroid Association, ATA) 對懷孕和產後甲狀腺疾病的治療指引,認為要哺乳的甲亢婦女,methimazole 劑量在每天 20 mg 以下,PTU 劑量在每天 450 mg 以下,可以哺乳。

因為還是有小部分的藥物會進到乳汁,所以盡量用最小的有效劑量。

而且這些母親的小孩,當作一般小孩觀察生長發育就好,不建議例行檢查甲狀腺功能。


更安全的用法


ATA 的指引寫了哺乳時的最大劑量,但沒有寫服藥頻率。

Drugs.com 查到的用法,是在哺乳後馬上服藥,等 3 至 4 小時候再哺乳,讓母乳中的藥物濃度最小,就更不用擔心對寶寶的影響了。


2017年5月10日 星期三

美國 USPSTF:不建議篩檢甲狀腺癌

作者:劉漢文


美國的預防服務工作小組 USPSTF (US Preventive Services Task Force),更新了 2017 年對甲狀腺癌的篩檢建議。結論是:

「無症狀成人,不建議篩檢甲狀腺癌。」

在 USPSTF 的建議等級是 "D",不建議 (Discourage)。對於此項建議的確定度是 "Moderate"。

在 1996 年,USPSTF 已經建議不要對無症狀成人,用頸部觸診、超音波來篩檢甲狀腺癌。當時有另外一項建議,是針對孩童時期有放射線暴露病史的成人。但今年的更新只有針對一般無症狀成人。


篩檢無法降低死亡率


不建議篩檢,主要是因為對於死亡率沒有影響。早期篩檢出的甲狀腺癌,五年存活率 98%。

在甲狀腺癌分類裡,死亡率特別高的未分化型甲狀腺癌,進展快速,通常不是被篩檢出來的。而是在兩次篩檢之間,出現症狀了才被發現。


篩檢的風險大過益處


篩檢出甲狀腺癌,大部分會接受手術治療。開刀可能造成副甲狀腺低下、聲帶麻痺等。如果手術後接受放射碘治療,也有放射線引發癌症、或唾液腺受損等問題。

權衡治療可能帶來的風險,USPSTF 認為對無症狀成人,篩檢甲狀腺癌是弊大於利。


應該篩檢的族群


注意,不建議篩檢是指「無症狀」的人。有下列情況的人,可以做篩檢:

  • 有聲音沙啞、疼痛、吞嚥困難等,喉嚨不適的症狀。
  • 頸部有腫塊、腫大、不對稱、或其他原因需要做頸部檢查。
  • 孩童時期,有頭頸部放射線暴露病史,或因核災而暴露放射線。
  • 有甲狀腺癌風險較高的疾病(如:家族腺瘤性瘜肉症、遺傳性甲狀腺髓質癌、多發性內分泌腫瘤)。
  • 第一等親有甲狀腺癌。


2017年5月1日 星期一

停經後婦女乳癌的骨鬆治療建議

作者:劉漢文


國際骨質疏鬆症基金會、國際停經學會等,共七個國際學會,今年針對停經後婦女的乳癌,因 aromatase inhibitor 治療造成相關骨質流失(Aromatase Inhibitor-associated Bone Loss,縮寫成 AIBL),發表共同治療建議

乳癌的癌細胞,大部分都是賀爾蒙接受器陽性,會受雌激素的刺激而讓癌細胞生長。乳癌術後、或轉移性乳癌,可以用賀爾蒙治療,阻斷雌激素的刺激,以抑制乳癌生長,減少復發的機會。

賀爾蒙治療的其中一類藥物,是 aromatase inhibitor(芳香環轉化酶抑制劑,簡寫成 AI),用在停經後婦女的乳癌治療。


Aromatase Inhibitor


停經後的婦女,體內雌激素的來源已經不是卵巢,而是腎上腺分泌的雄性素,經由 aromatase 轉換成雌激素。Aromatase inhibitor 把這個轉換的步驟抑制,就能阻斷雌激素生成。

AI 這類的藥物,可以分成三種,每一種都有很多不同的商品名:

  • Anastroazole(如 Arimidex 安美達)
  • Exemestane(如 Aromasin 諾曼癌素)
  • Letrozole(如 Femera 復乳納)


AI 藥物加速骨質流失


問題是,婦女停經後,因為雌激素減少,骨質流失已經比較快了。Aromatase inhibitor 藥物又讓雌激素濃度更低,使得骨質流失更快速,骨折的機會就更高。

統計起來,使用 AI 藥物,會讓骨頭密度流失,比正常停經女性增加 2 到 4 倍。使用 AI 藥物治療的女性,五年後發生骨折的機率約 18-20%。也就是 5 個病人裡,會有 1 個人因為 AI 藥物發生骨折。


評估骨折風險


現在的骨質疏鬆症診斷,是依據雙能量 X 光吸收儀測量的骨密度為標準。可以用 FRAX 骨折風險評估工具,計算 10 年內發生骨折的機會。

因為 FRAX 不是專為乳癌女性設計的工具,雖然可以把續發性骨質疏鬆症納入計算,但仍低估了 AI 藥物的影響。

而且 AI 藥物在治療期間,很可能就會發生急性骨折,會被 FRAX 這種計算 10 年風險的工具低估。

所以在使用 AI 藥物的停經後乳癌患者,骨折的風險評估,要在骨密度以外,再包含不同的危險因子。

照這篇治療建議,這些危險因子包含:骨密度 T 值 < -1.5、年齡 > 65 歲、BMI < 20 kg/m2、髖部骨折家族史、在 50 歲之後發生脆弱性骨折、口服類固醇 > 6 個月、類風溼性關節炎、抽菸。

評估和治療的建議,如下面的流程圖:



預防骨折


所有接受 AI 藥物的病人,都建議要有中等程度運動(阻力和負重運動),建議每天有 1200 毫克的鈣質攝取和 800-1000 單位的維生素 D。

如果病人開始用 AI 藥物時,沒有同時用雙磷酸鹽類藥物,建議做一次骨密度。如果 T 值 > -2.0,也沒有其他風險因子,建議一年後再做一次骨密度和評估危險因子。

如果沒有用骨鬆藥物,一年後骨密度減少 5-10% 以上,就要查是否有續發性骨鬆,且應該開始用骨鬆藥物來預防骨折。

如果病人開始、或正在用 AI 藥物,有上面的任 2 個危險因子,建議使用骨鬆藥物治療。如果骨密度 T 值 < -2.0,就不管有沒有危險因子,都應該用骨鬆藥物治療。


藥物選擇


AI 相關骨質流失(AIBL),藥物治療的選擇有三種,都屬於骨鬆藥物裡的破骨細胞抑制藥物(或抗吸收藥物):口服雙磷酸鹽類、針劑雙磷酸鹽類、和 denosumab。

每半年皮下注射 denosumab 60 毫克,和每半年靜脈滴注雙磷酸鹽類 zoledronate 4 毫克,對於 AIBL 的預防和治療的臨床試驗證據較充足。其中 denosumab 減少骨折的證據是最明確的。

口服雙磷酸鹽類藥物,臨床證據較缺乏,而且有順從性不好的問題。

建議只要病人有持續用 AI 藥物,就繼續使用骨鬆藥物(所以治療時間可以長達 5 到 10 年)。


雙磷酸鹽類作為輔助性療法


統合分析的研究發現,把雙磷酸鹽類藥物當作早期乳癌的輔助性療法(adjuvant therapy),可以減少停經後婦女的乳癌復發、遠端轉移、骨轉移復發、和乳癌死亡率。

有學者因此建議,對於有復發風險的乳癌婦女,把雙磷酸鹽類藥物當做例行的輔助性治療。這篇文章沒有做這麼直接的建議,但是如果在雙磷酸鹽類和 denosumab 兩者做選擇時,能否減少乳癌復發可以當作考量因素。

這裡的雙磷酸鹽類,指的是以 zoledronate 4 毫克每六個月靜脈滴注,和 clodronate 每天口服 1600 毫克。


追蹤骨密度


如果初始評估還不需要藥物治療,就一年後再追蹤骨密度。

如果用口服雙磷酸鹽類藥物,因為有順從性不好的問題,每 1-2 年追蹤骨密度。順從性不好或骨密度不理想,就轉換到針劑雙磷酸鹽類或 denosumab。

如果是用針劑雙磷酸鹽類、或 denosumab,就依個別病情,和所在地區的規範來追蹤骨密度。


治療藥物與健保給付規定


依這篇文章的建議,停經後婦女的 AIBL,以減少乳癌復發作優先考量的話,治療藥物可以選 zoledronate。如果主要考量是減少骨折,可以選 denosumab。

但是目前雙磷酸鹽類藥物和 denosumab,在癌症治療核准的適應症、和健保的給付條件,只適用有骨頭轉移的癌症病人。

兩種藥物在骨質疏鬆症的健保給付,則和其他的骨鬆藥物一樣,都只給付發生過骨折的病人。若骨密度 T 值不夠低,還要骨折兩次!

發生一次骨折,除了急性骨折的治療花費,後續照顧的醫療成本也會大幅增加。這篇對於預防 AIBL 的治療建議,再度凸顯了健保的不足,應該將骨鬆的初級預防納入給付。


2017年4月22日 星期六

孕婦甲狀腺功能低下的治療建議

作者:劉漢文


這篇的內容,原本寫在《為什麼孕婦更容易缺乏碘?》。為了方便查詢,把甲狀腺低下的治療建議獨立寫在這篇。


甲狀腺功能低下,補充甲狀腺素


如果懷孕時,游離甲狀腺素 (Free T4 或簡寫成 FT4) 偏低、甲狀腺刺激素 (TSH) 偏高,已經是甲狀腺功能不足,那就直接補充甲狀腺素。


亞臨床甲狀腺功能低下


如果懷孕時,游離甲狀腺素還在正常範圍內,但是甲狀腺刺激素比正常範圍高,叫做「亞臨床甲狀腺功能低下」(Subclinical hypothyroidism)。

懷孕時的甲狀腺刺激素的正常範圍,跟一般人不一樣。以美國內分泌學會 2012 年的建議,第一孕期(14 週以前)要在 2.5 mIU/L,第二和第三孕期在 3.0 mIU/L 以下。

亞臨床甲狀腺功能低下的孕婦,是否要補充甲狀腺素,臨床實驗的證據不多。2012 年美國內分泌學會建議補充,但是建議的等級比較低,證據也缺乏。

2017 年 3 月的 NEJM 有一篇研究,發現懷孕婦女「亞臨床甲狀腺功能低下」或者「低甲狀腺素血症」,不管是否補充甲狀腺素,對於孕婦或胎兒都沒有影響。追蹤小孩到 5 歲,神經發育、智商、注意力不足過動症等,都沒有差別。看起來跟美國內分泌學會的建議衝突。

這篇研究有驗 TPO 抗體。補充資料裡有次族群分析,一樣不影響結果。


美國甲狀腺協會建議


臨床研究不多,結果也不同,實務上要怎麼做呢?大家可以參考 2017 年美國甲狀腺協會 (ATA) 的指引。ATA 建議先測 TPO 抗體,依不同狀況處理,如下表。



建議補充 (Strong recommendation) 


TPO 抗體 (+),TSH > 懷孕的參考範圍。
TPO 抗體 (-),TSH > 10 mIU/L。


可以考慮補充 (Weak recommendation) 


TPO 抗體 (+),TSH > 2.5 mIU/L,但 < 參考範圍上限。
TPO 抗體 (-),TSH > 懷孕參考範圍上限,但是 < 10 mIU/L。


不建議補充 (Strong recommendation)


TPO 抗體 (-),TSH 正常(如果沒有針對懷孕的參考範圍,則以 < 4.0 mIU/L 為準)

至於 TPO 抗體 (+),TSH 正常的孕婦,則每四週測 TSH 直到懷孕中期,和懷孕接近 30 週時至少再驗一次。


2017年4月15日 星期六

胰島素 - 清澈或混濁?

作者:劉漢文


門診有個病人,使用速效和長效胰島素治療糖尿病,本來很少發生低血糖,最近竟然因為低血糖被送到急診。

本來要問是什麼原因造成低血糖,結果病人問說,為什麼上次拿的注射筆顏色跟以前不一樣,胰島素也變成是混濁的?

我的老天鵝...醫令裡的開藥紀錄是速效,但是聽起來,應該是拿到預混型的胰島素了。

胰島素的外觀,有清澈和混濁兩種。

清澈如水的,都是速效、短效、或長效。

混濁像牛奶,使用前要搖勻的,都是預混型、或中效胰島素。

上面表格列出台灣常見的胰島素。記得注射前,看一下本來清澈的液體有沒有變混濁,也要注意標籤,確定打的是對的胰島素!


2017年4月4日 星期二

研發中的胰島素 - 智慧型胰島素

作者:劉漢文


最近幾年,有很多新的糖尿病用藥上市。最直接控制血糖的胰島素,也還有新的藥物在研發中。

在各種藥物的可能性中,有一種是 Glucose-Responsive Insulin (反應血糖的胰島素),可以叫「智慧型胰島素」(Smart Insulin)。


對高、低血糖自動反應


概念跟 2016 年美國 FDA 核准的「人工胰臟」相同,只是人工胰臟是透過皮下植入的血糖機感應血糖,再經過胰島素幫浦送出胰島素。

智慧型胰島素,則是讓藥物透過各種給藥途徑 (口服、皮下注射、皮膚貼片),讓胰島素在血糖高時快速釋放,血糖低就馬上停止釋放。

如果智慧型胰島素研發成功,因為作用模式跟人體自己的胰島素一樣,就能減少胰島素造成低血糖的機會。

雖然不少單位都在研發智慧型胰島素,不過大部分都還在動物實驗階段。目前唯一有進到人體實驗的 (Phase 1),只有 Merck 藥廠的 MK-2640。臨床試驗應該已經結束了,但目前還沒公布結果。


應用無窮的 Microneedle Array Patch


其中一個研發單位,是北卡羅來納大學 Zhen Gu 教授的 Microneedle Array Patch (微針陣列貼片)。

做成皮膚貼片的 Microneedle Array Patch,可以當成一種給藥的途徑。在貼片的微針裡面,可以做各種應用。

很多新聞報導過 2015 年發表的胰島素貼片。貼片在高血糖環境,會讓胰島素釋放到皮下。(關於胰島素貼片的新聞,有的會亂寫胰島素的副作用。記得搭配部落格文章服用:錯誤的胰島素觀念)

2016 年又發表一篇,是把胰臟的 beta 細胞做在微針貼片上,讓 beta 細胞不用經過胰臟移植,就能幫忙分泌胰島素。

上個月新發表的成果,則是昇糖素 (Glucagon) 的微針貼片

昇糖素是胰臟的 alpha 細胞分泌,作用跟胰島素相反。在糖尿病病人,可以用來治療因藥物造成的低血糖。

目前昇糖素的藥物,使用前要先把粉末溶解成注射液,再經過皮下或肌肉注射。昇糖素的微針貼片,可以透過高濃度胰島素,來啟動微針釋放昇糖素。如果胰島素濃度不高,就不會釋放昇糖素。

胰島素、昇糖素的微針貼片,看起來都讓人期待,不過目前都還在老鼠實驗階段。至於智慧型胰島素,在人體能否達到理想中的效果?就讓我們繼續看下去...


2017年4月1日 星期六

連續血糖監測 (CGM) 健保給付規定

作者:劉漢文


健保署從 106 年 3 月 1 日開始,給付連續血糖監測 (Continuous glucose monitoring,CGM)。給付條件有限制,整理表格如上圖。

健保署公告網頁,完整的給付規定如下:

編號:08134B
診療項目:連續血糖監測 Continuous glucose monitoring
給付:醫學中心、區域醫院、地區醫院
支付點數:4842
  1. 適應症:第一型糖尿病 (領有重大傷病證明)、新生兒糖尿病,或因 Near-total pancreatectomy 所致糖尿病等個案,且須符合下列任一條件
    (1) 血糖過度起伏且最近六個月兩次糖化血色數 (HbA1c) 值都大於 (含) 8%。
    (2) 低血糖無感症。
    (3) 常有嚴重低血糖,須他人協助治療,最近三個月有因低血糖曾至急診診治或住院。
    (4) 懷孕。
  2. 支付規範:
    (1) 限門診使用,若為住院使用應事前審查。
    (2) 一年至多執行兩次,且間隔三個月以上。若一年執行超過兩次者,須事前審查。
    (3) 限糖尿病共同照護網醫療機構申報,執行檢查人員和判讀醫師、營養師、衛教師必須參加過有關連續血糖監測之訓練課程。


什麼是連續血糖監測?請看『圖解CGMS連續血糖監測系統的原理及使用情境


2017年3月28日 星期二

妊娠糖尿病的診斷和血糖控制目標

作者:劉漢文


隨著懷孕週數的進展,有的孕婦會因為胰島素阻抗增加,而使血糖偏高。因為過高的血糖,會增加巨嬰症、新生兒黃疸、早產的機會,新生兒住院率、各種周產期的併發症的比例也會變高,所以第二、第三孕期之後血糖偏高,就叫做妊娠型糖尿病。


懷孕初期就高血糖,不算妊娠型


以前只要懷孕的時候血糖高,都歸為妊娠型糖尿病。但現在第二型糖尿病發生率很高,有的孕婦可能本來就有糖尿病,只是懷孕前沒發現而已。

所以在懷孕初期、第一次產檢時,建議有糖尿病危險因子的孕婦做成人糖尿病的篩檢。這時候要用一般成人糖尿病的診斷標準。如果符合診斷,不算妊娠型,而是一般的糖尿病 (通常是第二型)。

但是血糖的控制目標,不管哪一型都是一樣。


第 24-28 週篩檢妊娠糖尿病


在第二孕期後段、第 24-28 週的時候要篩檢妊娠糖尿病。這時候用的診斷標準,就跟一般成人不同了。診斷標準如下方表格。



「一階段」


第一種篩檢的方式,是「一階段」,空腹做口服 75 克葡糖糖耐受試驗。以空腹血糖 92 mg/dl、口服葡萄糖後第 1 小時血糖 180 mg/dl、第 2 小時血糖 153 mg/dl 當標準,任何一項符合或超過,就診斷為妊娠糖尿病。


「二階段」


第二種篩檢方式,叫做「二階段」,是大部分醫院現行的篩檢方式。在第 24-28 週,先做不用空腹的口服 50 克葡萄糖耐受試驗,1 小時後的血糖大於 130 mg/dl 或 140 mg/dl 就再做口服 100 克葡萄糖耐受試驗。

要用 130 mg/dl 或 140 mg/dl 當標準,跟篩檢的敏感度有關,用 130 mg/dl 的敏感度會比較高,但特異性就會比較低。目前各學會還沒有明確共識要用哪一個。

進到口服 100 克葡萄糖耐受試驗,就要空腹了。用空腹血糖 95 mg/dl、第 1 小時 180 mg/dl、第 2 小時 155 mg/dl、第 3 小時 140 mg/dl 當標準,這 4 項裡面有 2 項符合或超過,就診斷妊娠糖尿病。


血糖控制目標


如果被診斷有妊娠糖尿病,也不要太擔心,九成的病人都可以藉由飲食控制,達到良好的血糖目標。

美國糖尿病學會目前建議,不管是妊娠糖尿病、第一型糖尿病、第二型糖尿病,都用下表的血糖值當作目標。


妊娠糖尿病如果飲食控制下,血糖還不理想,就需要進到藥物治療,這就要個別跟醫生討論了。


產後還要追蹤


有妊娠糖尿病的孕婦,在生產後血糖通常就恢復正常,但是有比較高的機會變成第二型糖尿病。所以生產後 4-12 週,建議要用一般成人糖尿病診斷用的 75 克葡萄糖耐受試驗,以早期篩檢第二型糖尿病。


2017年3月19日 星期日

降膽固醇藥物 PCSK9 抑制劑: 減少心血管疾病風險

作者:劉漢文


2017 年3 月份 NEJM 的文章 FOURIER study,看 40-85 歲、已有心血管疾病、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 在 70 mg/dl 以上、已經在用降膽固醇藥物 Statin 的人,用新的降血脂藥物 PCSK 9 單株抗體抑制劑 Evolocumab,把 LDL-C 降到更低,是否能再減少心血管疾病的發生。

結果平均追蹤 2.2 年後,Evolocumab 組的 LDL-C 從原本的 92 mg/dl 降到非常低的 30 mg/dl。

主要結果 (primary outcome),包含心血管死亡、心肌梗塞、中風、心絞痛住院、或心導管治療,比治療組減少 15%,次要結果,看心血管死亡、心肌梗塞、或中風,減少 20%。

這些病人裡面有 36% 有糖尿病,全部的人都有用 Statin,而且七成是用高劑量的 Statin。有九成病人有吃阿斯匹靈等抗血小板藥物。原本的 LDL-C 濃度 92 mg/dl 已經很好了,控制組的心血管事件發生率是 11.3%,用 PCSK9 抑制劑還能夠把心血管事件再減少到 9.8%。

對於高心血管風險的人,PCSK9 抑制劑看來是大有可為!


待討論的問題


不過這個臨床試驗的結果,有些問題應該會有後續討論。

比如,單看心血管死亡,不管是急性心肌梗塞或中風,兩組是沒有差別的。

看兩組的總死亡率,也是沒有差別。

另外,2006 年的 SPARCL study,沒有心血管疾病病史的病人,在中風或短暫腦缺血之後,用高劑量 Statin 藥物把 LDL-C 從 130 mg/dl 降到 70 mg/dl,可以減少中風的風險。但是「出血性」腦中風的風險卻是 statin 組比較高。後續很多研究就在探討降低 LDL-C 會不會增加出血性腦中風的機會。有 Review 的文章認為,就算是腦出血病人還是可以使用 Statin。

FOURIER 這篇研究,已經把出血性腦中風的人先排除了。雖然全部的中風機率是 Evolocumab 組較低,但是出血性腦中風的機率是 0.21%,控制組是 0.18%。


2017年3月14日 星期二

維他命D怎麼補?D2 或 D3?

作者:劉漢文


維他命 D 依來源不同,可以分成 D2 和 D3 兩種。從植物來的是維他命 D2 (ergocalciferol),從動物來的、或皮膚曬陽光後產生的,是維他命 D3 (cholecalciferol)。

D2 或 D3,進到體內後,在肝臟被轉換成 25(OH)D,之後在腎臟被轉換成 1,25(OH)2D。1,25(OH)2D 才是有活性的維他命 D,但是因為在血中的濃度低、半衰期短,所以臨床在要看維他命 D 夠不夠,檢測的維他命 D 是 25(OH)D 的濃度。


動物性 D3 比較好?


之前有研究發現,動物性來源的 D3,比植物性來源的 D2,能增加比較多的維他命 D 濃度。很多文章就建議要選擇動物性來源的 D3。

但是也有研究認為,補充維他命 D 的頻率、研究對象是否肥胖、抽血檢測的時間點,都會影響維他命 D 的濃度,D3 可能不一定比 D2 厲害。

2017 年 2 月的一篇研究,就要看看不同的補充頻率,D2 和 D3 對維他命 D 濃度的影響。收集了兩百多個健康成人,補充維他命 D 膠囊共 20 週。給藥方式分成

每天吃一次:兩千單位 D2、兩千單位 D3、一千單位 D2 加一千單位 D3、或安慰劑
兩週吃一次:兩萬五千單位 D2、兩萬五千單位 D3
四週吃一次:五萬單位 D2、五萬單位 D3



結果發現

  • 第 20 週的維他命 D 濃度,兩週一次 D3 > 四週一次 D3 > 每天一次 D2。但是研究剛開始時,是四週一次 > 兩週一次 > 每天一次。
  • 兩週一次和四週一次 D3 > 兩週一次和四週一次 D2。但是每天一次 D2 > 每天一次 D3。
  • 原本維他命 D 濃度越低的,補充後增加的幅度越高。
  • BMI (身體質量指數) 越高的,維他命 D 增加的越少。
  • 女性增加的維他命 D 比男性高。


補 D2 或 D3 都可以


目前大部分的共識,是血中維他命 D 濃度在 30 ng/mL 以上算充足。這篇研究在沙烏地阿拉伯做的,對象是平均 33 歲的健康成人,結果研究前的平均維他命 D 濃度是 16 ng/mL。所以就算陽光充足的地方,也是可能缺乏維他命 D。

不管是哪一組,有補充的人平均增加了 11.5 ng/mL 的維他命 D 濃度。就算是補充 D2,不管每天補、兩週補一次、或四週一次,第 20 週的濃度也都接近 26 ng/mL。

而且以每天補充的頻率來看,補 D2 還比 D3 的濃度高。所以美國內分泌學會針對維他命缺乏的治療指引,認為不管維他命 D2 或 D3,都可以作為補充劑的來源。


2017年2月14日 星期二

隔多久追蹤骨密度檢查?

作者:劉漢文


診斷骨質疏鬆症時,骨密度的測定是以雙能量 X 光吸收儀 (dual-energy X-ray absorptiometry,縮寫成 DXA) 當標準。

臨床上看過有人做過一次骨密度檢測後,治療了五年以上都沒有再做過骨密度。也有骨密度正常的人,每年都自費做骨密度檢查。

到底多久做一次骨密度檢查,以下整理不同醫學會的建議:


北美停經學會 (NAMS)


2010 年停經婦女骨鬆治療指引

  • 可以在治療後,間隔 1~2 年做骨密度。如果骨密度穩定,再重複做骨密度就沒什麼用處。
  • 沒有治療的停經後婦女,過 2~5 年才需要再做骨密度。


美國骨鬆基金會 (NOF) 


2014 年骨鬆臨床指引

  • 藥物治療 1~2 年後做骨密度,之後每二年做一次。特殊情況下,可能需要更頻繁檢測。
  • 沒有危險因子的人,和一開始骨密度 T 值正常或稍低的人,可以拉長追蹤間隔。


國際臨床骨密檢測學會 (ISCD) 


2015 年成人治療共識

  • 骨密顧檢測的間隔,應視各別病人臨床狀況決定,起始治療、或治療改變 1 年後都屬恰當。藥物療效確定後,可以拉長檢測間隔。
  • 骨質快速流失的疾病,如類固醇治療時,可以更頻繁檢測。


中華民國骨鬆學會 (TOA)


2015 年台灣骨鬆防治共識及指引

  • 未接受積極治療者,不建議在一年內重複測量骨密度 (除類固醇引起的骨鬆),一般建議二年後追蹤即可。
  • 藥物平均要一年以上才能看到骨折減少的效果,所以用藥持續一年以上、最好兩年,才再做骨密度評估治療效果。


美國內分泌學會 (AACE) 


2016 年停經婦女骨鬆治療指引

  • 治療後每 1~2 年做 DXA,直到骨密度穩定。持續每 1~2 年做 DXA,或看臨床情況減少頻率。


追蹤之後如何比較?


DXA 檢測骨密度的機器不是完美,就算操作步驟、身體擺位都相同,測出來的骨密度也會稍微不同。所以比較前後 DXA 骨密度檢測的結果時,除了確定身體部位、擺位正確,還要看骨密度的變化。要超過機器的「最小有意義變化量」(Least significant change,縮寫 LSC),骨密度才算真的不同。

按照 2015 年國際臨床骨密檢測學會 (ISCD) 的共識,追蹤的 DXA 骨密度報告,一定要寫出機器的 LSC,和前後骨密度測定是否有顯著變化。


一般建議二年,穩定後可更久


藥物治療後,骨折風險的減少,比看到骨密度的改變還快。骨密度在治療後有增加,代表藥物反應很好,應該持續治療。如果骨密度不升反降,也不用灰心,因為如果沒治療,骨密度可能減少的更多。

那這樣為啥要做?反正不管怎樣都要繼續用藥!

其實追蹤的目的,還包含找出藥物治療後,骨密度繼續大幅下降的人,可能是次發性骨鬆,應該要再評估一次骨鬆原因和治療選擇。

在更好的追蹤工具形成標準之前,可以先照台灣的骨鬆學會的指引,一般病人治療二年再追蹤,穩定的話就拉長間隔。高風險病人、類固醇用藥者,可縮短成一年追蹤。

(目前健保的骨密度檢測,限定高風險病人和骨鬆追蹤治療的婦女,且要間隔一年以上,只給付三次。)