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2017年5月1日 星期一

Aromatase Inhibitor 之骨質流失治療建議

作者:劉漢文


國際骨質疏鬆症基金會、國際停經學會等,共七個國際學會,今年針對停經後婦女的乳癌,因 aromatase inhibitor 治療造成相關骨質流失(Aromatase Inhibitor-associated Bone Loss,縮寫成 AIBL),發表共同治療建議

乳癌的癌細胞,大部分都是賀爾蒙接受器陽性,會受雌激素的刺激而讓癌細胞生長。乳癌術後、或轉移性乳癌,可以用賀爾蒙治療,阻斷雌激素的刺激,以抑制乳癌生長,減少復發的機會。

賀爾蒙治療的其中一類藥物,是 aromatase inhibitor(芳香環轉化酶抑制劑,簡寫成 AI),用在停經後婦女的乳癌治療。


Aromatase Inhibitor


停經後的婦女,體內雌激素的來源已經不是卵巢,而是腎上腺分泌的雄性素,經由 aromatase 轉換成雌激素。Aromatase inhibitor 把這個轉換的步驟抑制,就能阻斷雌激素生成。

AI 這類的藥物,可以分成三種,每一種都有很多不同的商品名:

  • Anastroazole(如 Arimidex 安美達)
  • Exemestane(如 Aromasin 諾曼癌素)
  • Letrozole(如 Femera 復乳納)


AI 藥物加速骨質流失


問題是,婦女停經後,因為雌激素減少,骨質流失已經比較快了。Aromatase inhibitor 藥物又讓雌激素濃度更低,使得骨質流失更快速,骨折的機會就更高。

統計起來,使用 AI 藥物,會讓骨頭密度流失,比正常停經女性增加 2 到 4 倍。使用 AI 藥物治療的女性,五年後發生骨折的機率約 18-20%。也就是 5 個病人裡,會有 1 個人因為 AI 藥物發生骨折。


評估骨折風險


現在的骨質疏鬆症診斷,是依據雙能量 X 光吸收儀測量的骨密度為標準。可以用 FRAX 骨折風險評估工具,計算 10 年內發生骨折的機會。

因為 FRAX 不是專為乳癌女性設計的工具,雖然可以把續發性骨質疏鬆症納入計算,但仍低估了 AI 藥物的影響。

而且 AI 藥物在治療期間,很可能就會發生急性骨折,會被 FRAX 這種計算 10 年風險的工具低估。

所以在使用 AI 藥物的停經後乳癌患者,骨折的風險評估,要在骨密度以外,再包含不同的危險因子。

照這篇治療建議,這些危險因子包含:骨密度 T 值 < -1.5、年齡 > 65 歲、BMI < 20 kg/m2、髖部骨折家族史、在 50 歲之後發生脆弱性骨折、口服類固醇 > 6 個月、類風溼性關節炎、抽菸。

評估和治療的建議,如下面的流程圖:



預防骨折


所有接受 AI 藥物的病人,都建議要有中等程度運動(阻力和負重運動),建議每天有 1200 毫克的鈣質攝取和 800-1000 單位的維生素 D。

如果病人開始用 AI 藥物時,沒有同時用雙磷酸鹽類藥物,建議做一次骨密度。如果 T 值 > -2.0,也沒有其他風險因子,建議一年後再做一次骨密度和評估危險因子。

如果沒有用骨鬆藥物,一年後骨密度減少 5-10% 以上,就要查是否有續發性骨鬆,且應該開始用骨鬆藥物來預防骨折。

如果病人開始、或正在用 AI 藥物,有上面的任 2 個危險因子,建議使用骨鬆藥物治療。如果骨密度 T 值 < -2.0,就不管有沒有危險因子,都應該用骨鬆藥物治療。


藥物選擇


AI 相關骨質流失(AIBL),藥物治療的選擇有三種,都屬於骨鬆藥物裡的破骨細胞抑制藥物(或抗吸收藥物):口服雙磷酸鹽類、針劑雙磷酸鹽類、和 denosumab。

每半年皮下注射 denosumab 60 毫克,和每半年靜脈滴注雙磷酸鹽類 zoledronate 4 毫克,對於 AIBL 的預防和治療的臨床試驗證據較充足。其中 denosumab 減少骨折的證據是最明確的。

口服雙磷酸鹽類藥物,臨床證據較缺乏,而且有順從性不好的問題。

建議只要病人有持續用 AI 藥物,就繼續使用骨鬆藥物(所以治療時間可以長達 5 到 10 年)。


雙磷酸鹽類作為輔助性療法


統合分析的研究發現,把雙磷酸鹽類藥物當作早期乳癌的輔助性療法(adjuvant therapy),可以減少停經後婦女的乳癌復發、遠端轉移、骨轉移復發、和乳癌死亡率。

有學者因此建議,對於有復發風險的乳癌婦女,把雙磷酸鹽類藥物當做例行的輔助性治療。這篇文章沒有做這麼直接的建議,但是如果在雙磷酸鹽類和 denosumab 兩者做選擇時,能否減少乳癌復發可以當作考量因素。

這裡的雙磷酸鹽類,指的是以 zoledronate 4 毫克每六個月靜脈滴注,和 clodronate 每天口服 1600 毫克。


追蹤骨密度


如果初始評估還不需要藥物治療,就一年後再追蹤骨密度。

如果用口服雙磷酸鹽類藥物,因為有順從性不好的問題,每 1-2 年追蹤骨密度。順從性不好或骨密度不理想,就轉換到針劑雙磷酸鹽類或 denosumab。

如果是用針劑雙磷酸鹽類、或 denosumab,就依個別病情,和所在地區的規範來追蹤骨密度。


治療藥物與健保給付規定


依這篇文章的建議,停經後婦女的 AIBL,以減少乳癌復發作優先考量的話,治療藥物可以選 zoledronate。如果主要考量是減少骨折,可以選 denosumab。

但是目前雙磷酸鹽類藥物和 denosumab,在癌症治療核准的適應症、和健保的給付條件,只適用有骨頭轉移的癌症病人。

兩種藥物在骨質疏鬆症的健保給付,則和其他的骨鬆藥物一樣,都只給付發生過骨折的病人。若骨密度 T 值不夠低,還要骨折兩次!

發生一次骨折,除了急性骨折的治療花費,後續照顧的醫療成本也會大幅增加。這篇對於預防 AIBL 的治療建議,再度凸顯了健保的不足,應該將骨鬆的初級預防納入給付。