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2017年1月1日 星期日

糖尿病急症:酮酸中毒和高血糖昏迷的致病機轉

作者:劉漢文


這篇文章內容有點難,先說 DKA(糖尿病酮酸中毒)和 HHS(高血糖高滲透壓狀態)的最主要差別:

DKA 是因為胰島素缺乏、同時昇糖素等拮抗賀爾蒙增加,脂肪分解後的游離脂肪酸因此能透過 carnitine palmitoyl transferase-1 這個轉移酶進到肝細胞的粒線體中,進行 β-oxidation 後再生成酮體,而導致酮酸中毒。

HHS 也是缺胰島素,但是還足夠抑制脂肪分解,所以典型的 HHS 只有高血糖,而沒有酮體生成。病人通常是因為高血糖造成的滲透性利尿,導致嚴重脫水,滲透壓高到影響意識狀態才就診。


DKA 的致病機轉


糖尿病酮酸中毒 (Diabetic ketoacidosis, DKA) 的特徵,是高血糖、加上酮體造成的代謝性酸中毒。最主要的原因,是胰島素缺乏和與胰島素拮抗的賀爾蒙增加。

這些拮抗賀爾蒙 (counter-regulatory hormone) 包含昇糖素 (glucagon)、可體松 (cortisol)、腎上腺素 (epinephrine)、生長激素 (growth hormone) 等。

DKA 在第一型糖尿病較常見,但是第二型糖尿病也可以發生。


高血糖


高血糖來自葡萄糖製造變多,和身體的組織對葡萄糖的利用減少。

  • 製造變多:糖質新生 (gluconeogenesis) 和肝糖分解 (glycogenolysis) 都增加。
  • 利用變少:糖解作用 (glycolysis)、脂質新生 (lipogenesis)、和肝醣合成 (glycogen synthesis) 都減少。

糖質新生,是丙酮酸 (pyruvate)、乳酸 (lactate)、甘油 (glycerol)、生糖胺基酸 (glycogenic amino acid) 等,合成葡萄糖的過程。糖解作用,則是葡萄糖轉換成丙酮酸、並獲得 ATP 的過程。

糖質新生和糖解作用,兩個過程相反,且需要用到的酵素有很多是一樣的。在胰島素缺乏、昇糖素增加、高血糖的狀態下,許多酵素的活性被改變。身體就傾向去做糖質新生,而減少糖解作用。

昇糖素和腎上腺素,使肝臟和肌肉去做肝醣分解,且抑制肝醣合成。

胰島素缺乏、昇糖素過多,讓糖份無法透過脂質新生,去轉變成脂肪酸和三酸甘油脂儲存。

胰島素缺乏,會使脂肪分解 (lipolysis) 和蛋白質溶解 (proteolysis) 不受抑制。脂肪分解釋放出游離脂肪酸和甘油,蛋白質溶解變成胺基酸。其中甘油和胺基酸,就變成糖質新生的原料。游離脂肪酸跟酮體生成有關。

胰島素缺乏,也讓 GLUT4 (glucose transporter type 4, 葡萄糖轉運蛋白) 移動去細胞膜的數量變少,葡萄糖就無法進入細胞內。造成高血糖、細胞也無法利用葡萄糖。


滲透性利尿


高血糖會導滲透性利尿。尿糖在初期會讓腎絲球過濾率增加,但是等水份流失過多,身體進入脫水狀態,腎絲球過濾率也會變差,排出的糖份就會減少。接著進入高血糖導致脫水、脫水又導致血糖更高的惡性循環。


貝他氧化作用


在脂肪細胞,激素敏感脂酶 (hormone-sensitive lipase) 會把三酸甘油脂轉換成二酸甘油脂。二酸甘油脂之後再變成游離脂肪酸。缺乏胰島素,會使激素敏感脂酶不被抑制。拮抗賀爾蒙又會活化激素敏感脂酶,造成體內的游離脂肪酸增加。

游離脂肪酸在肝細胞的細胞質裡,被轉換成 fatty acyl-CoA。平時 fatty acyl-CoA 這種長鏈脂肪酸,無法進到粒線體裡面,除非透過與肉鹼 (carnitine) 結合的肉鹼運送 (carnitine shuttle) 過程,才會進到粒線體中進行貝他氧化 (β-oxidation)。

而肉鹼運送的關鍵,是肉鹼棕櫚醯基轉移酶 (carnitine palmitoyl transferase-1, CPT-1)。平時 CPT-1 會被 malonyl-CoA 抑制,而昇糖素會抑制 acetyl-CoA carboxylase,進而減少malonyl-CoA。

所以在昇糖素過多的狀況下,CPT-1 得以活化,讓游離脂肪酸能進到肝細胞內的粒腺體中進行 β-oxidation。


酮體生成


話說 fatty acyl-CoA 到粒線體中進行 β-oxidation,轉換成 acetyl-CoA 之後,本來應該去進行檸檬酸循環 (citric acid cycle,也叫 Krebs cycle 或 TCA cycle)、電子傳遞鏈和氧化磷酸化來產生能量。

但是在細胞內缺少葡萄糖時 (飢餓、或缺乏胰島素時),進行檸檬酸循環所需的草醯乙酸 (oxaloacetate) 會被拿去做糖質新生,讓檸檬酸循環無法進行,肝臟轉而讓 acetyl-CoA 去進行酮體生成 (ketogenesis)。

酮體生成的最關鍵酵素,是粒線體內的 HMG CoA synthase,負責把兩個 acetyl CoA 分子組成的 acetoacetyl CoA 再轉換成 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG CoA)。飢餓、胰島素濃度低、或高脂飲食後都會促進這個步驟。

之後 HMG CoA 會再被轉換成乙醯乙酸 (acetoacetate),乙醯乙酸再被 3-β-hydroxybutyrate dehydrogenase 轉換成 3-β-hydroxybutyrate (β-羥丁酸),或是經由去羧基作用 (decarboxylation) 變成丙酮 (acetone)。


酮酸中毒


其中酮酸中毒病人身上的甜味來自於丙酮 (acetone)。可當作能量來源的是 acetoacetate和 β-hydroxybutyrate,兩個都是短鏈的有機酸,可以自由的進出細胞膜。

這兩個有機酸大量產生後,身體為了中和解離出來的氫離子,把碳酸氫鹽 (bicarbonate) 消耗光之後,就表現代謝性酸中毒。

酮體也會造成滲透性利尿,讓脫水更加嚴重。


HHS 的致病機轉


高血糖高滲透壓狀態 (Hyperosmolar hyperglycemic state, HHS) 的致病機轉,主要是胰島素缺乏,高血糖引發滲透性利尿,變成嚴重的脫水後,因有效滲透壓改變而造成意識障礙。

通常 HHS 的病人,胰島素雖然缺乏,但是還足以抑制脂肪分解,所以不會進到 DKA 會有的酮體大量生成。

要特別注意 HHS 的診斷標準。照美國糖尿病學會的臨床指引,是看有效滲透壓 (effective osmolality) 在 320 mOsm/kg 以上。有效滲透壓是計算抽血的鈉離子和血糖得到的:

Effective osmolality = 血鈉 (mEq/l) x 2 + 血糖 (mg/dl) / 18

因為意識程度和有效滲透壓呈線性關係。如果有效滲透壓不到 320 mOsm/kg 以上,卻有意識障礙,務必要找其他造成意識改變的原因,不要當作是 HHS 造成。


DKA 的血糖為什麼不像 HHS 這麼高?


診斷標準來說,DKA 的血糖在 250 mg/dl 以上就可以發生,大部分病人平均在 600 mg/dl。HHS 的診斷標準訂在血糖 600 mg/dl 以上,大部分病人平均是 900 mg/dl。

DKA 有 50% 以上病人,會因為酸中毒而有噁心、嘔吐、肚子痛等症狀,不會太晚才來就醫。而且病人年齡比較輕,在高血糖引起的多尿、劇渴後,比較能自己補充水分。

HHS 的病人就不一樣,通常是老年人,尤其是行動不便、臥床、無法表達身體不適的老年人。在血糖上升之後,如果沒人注意到尿量變多、沒有辦法自己喝水來緩解劇渴,那就要等到高血糖導致脫水、再導致有效滲透壓高起來,到發現意識不清、或甚至血壓都掉了才會送醫。


DKA 和 HHS 可以同時符合


雖然診斷標準裡,HHS 沒有酸中毒,但是 DKA 只要夠嚴重,也是可以讓有效滲透壓高到 320 mOsm/kg 以上。所以書上說有三分之一的病人,同時有 DKA 和 HHS。


促發因子


另一個 DKA 和 HHS 都要注意的,就是致病原因通常都有促發因子,最常見就是感染。其他還有心肌梗塞、腦中風、藥物等。在診斷時,也要找出促發因子。


參考資料:
Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th Ed.
Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed.
Ketone body metabolism
Joslin' s Diabetes Mellitus, 13th Ed.
Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care. 2009