糖尿病好了嗎？第 2 型糖尿病緩解的定義

作者：劉漢文




糖尿病病友最常見的問題之一，就是糖尿病會好嗎？以新陳代謝科醫師的角度來看，回答這個問題要花很多時間。就問題本身，我們不說糖尿病有沒有「好」，而是有沒有「緩解」。

美國糖尿病學會 (ADA) 在幾年前對糖尿病緩解的定義有一份共識報告，今年又與美國的內分泌學會、歐洲的糖尿病研究學會 (EASD)、英國的糖尿病學會 (Diabetes UK) 等專家學者召開共識會議。

新的第二型糖尿病緩解的會議共識如下：


描述第 2 型糖尿病持續的代謝進步到接近正常血糖的專有名詞應該是糖尿病緩解 (remission of diabetes)

因為第 2 型糖尿病的致病機轉複雜，牽涉基因、年齡、體重、生活型態等，用解除 (resolution)、逆轉 (reversal)、治癒 (cure) 等都不是那麼理想。

學者們認為緩解 (remission) 是目前最適合的說法，表示血糖暫時正常了，但是以後還是有可能高起來，還是要繼續追蹤。


緩解的定義是糖化血色素 (HbA1c) 自發性的或經介入後，在沒有用降血糖藥物之下，持續至少 3 個月小於 6.5%。

學者們認為以 HbA1c 小於糖尿病診斷標準 6.5% 來當作最主要的定義。停用降血糖藥是必要的條件，否則也不能確定是不是血糖藥的效果。

如果使用某些血糖藥，是因為降血糖以外的好處，比如 metformin、腸泌素 (GLP-1 receptor agonist)、排糖藥 (SGLT2 inhibitor)，沒有停藥的話就無法知道是否有緩解。但是也不需要為了知道有沒有緩解而刻意停藥。

有些藥物可能影響血糖，但不是公認的降血糖藥，比如減重藥物，則不需要停藥。

以前的定義依血糖值分成部分緩解和完全緩解，學者們認為這樣對於政策制定、保險給付、疾病編碼造成模糊空間，把時間大於 5 年稱為長期緩解其實沒有客觀的證據支持。學者們認為用單一的血糖標準即可。


如果 HbA1c 沒有正確反應血糖，可用空腹血糖小於 126 mg/dL 或 eA1c 小於 6.5% 來替代。

HbA1c 在某些人可能低估或高估血糖平均值，可用空腹血糖取代。eA1c 則是用連續血糖監測 (CGM) 的血糖值，計算出 Estimated A1c。


HbA1c 的檢測，應該在介入之前，以及停用血糖藥和介入後至少隔 3 個月。

這項是對藥物以外的介入 (手術、生活型態改變) 對糖尿病緩解的研究方式提出建議。


糖尿病緩解是否有維持，應該至少每年追蹤一次，糖尿病慢性併發症的篩檢也要繼續。

糖尿病的控制有遺蔭效應 (Legacy effect)，發病初期把血糖控制好，對於十幾年後的併發症也會有幫助。血糖控制不好的話，則會顛倒過來，就算現在血糖正常了，併發症還是有可能發生。學者們建議針對併發症的篩檢要持續。


依此篇的定義，各種介入方式對於預後的影響，仍需要更多研究來探討。

目前的定義方式，對於併發症等預後的有什麼影響，要有更多研究之後才知道。

有沒有緩解重要嗎？

由於醫療端強調飲食控制和運動對糖尿病的幫助，糖尿病的診斷，似乎帶有病人都亂吃東西、不愛運動的負面印象。其實第 2 型糖尿病的成因複雜，很多因素不是個人可以掌控的。

有些病人因為「西藥傷身」的錯誤觀念，把控制糖尿病的目標放在有沒有吃藥、藥會不會吃太多，反而不是很注意血糖的數值。

控制糖尿病的目的，是希望減少日後發生慢性併發症的風險。血糖不管是透過降血糖藥才控制好，還是單純透過飲食和運動就控制好，都可以減少併發症。

近幾年的研究發現，像腸泌素和排尿糖藥，對於心血管疾病、慢性腎臟病、心臟衰竭等，有額外的保護作用，不是單純透過控制血糖而來。

所以如果為了知道自己是否糖尿病有緩解而停藥，除了沒有必要，也可能因此少了藥物對心腎的額外保護。

衛教講座 - 腎上腺會疲勞嗎？

「因為過度工作、人際關係緊張、不良的飲食生活、飲酒、抽菸、不健康的生活作息，使腎上腺疲於運作，導致功能逐漸下降。結果造成腎上腺皮質固醇之一的皮質醇分泌減少，於是出現腎上腺疲勞症狀。」

一些文章、書籍在講「腎上腺疲勞」，講的好像很有道理。但是腎上腺真的會疲勞嗎？

腎上腺平常在做什麼

腎上腺位在兩側腎臟上方，是獨立的內分泌器官，分成外層的皮質和內層的髓質。皮質由外而內三層，各自分泌不同的荷爾蒙：最外層製造 aldosterone (醛固酮)，管鈉、鉀和水分平衡；中間層製造皮質醇，也就是身體自己的類固醇；最內層製造 DHEA 這類雄性素前驅物。髓質則負責分泌腎上腺素與正腎上腺素。以下要談的是皮質醇。

皮質這幾種類固醇荷爾蒙 (aldosterone、cortisol、DHEA) 的原料都是膽固醇；髓質的腎上腺素則走另一條路徑，由胺基酸合成，不靠膽固醇。腎上腺取得膽固醇的管道不只一條：可以自己合成，可以動用細胞裡儲存的，也可以從血中的脂蛋白攝取。管道多，所以不容易缺料。

皮質醇的分泌受大腦調控。下視丘先分泌訊號，指揮腦下垂體釋出腎上腺皮質刺激素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH)，ACTH 再命令腎上腺製造並釋放皮質醇。當血中皮質醇夠了，它會回頭抑制下視丘和腦下垂體，讓分泌降下來。這一整套上下游互相牽制的迴路，叫下視丘-腦下垂體-腎上腺軸 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis)。血量不足、低血壓、受傷、手術、感染發燒這些壓力，都會增加這條軸線分泌。

皮質醇不是平穩滴出來的，而是一陣一陣的脈衝式分泌。清晨將醒時分泌最旺、幅度最大，白天逐漸減弱，這就是它的日夜節律。三餐進食也會刺激分泌。所以值夜班、熬夜、或跨時區飛行時，節律會被打亂，要恢復多久因人而異。

腎上腺真的出問題時，長什麼樣

腎上腺會生病，只是樣子跟「疲勞」很不一樣。皮質醇太多的時候，會出現庫欣氏症候群 (Cushing syndrome)：月亮臉、軀幹肥胖而四肢瘦、後頸部脂肪墊、皮膚變薄容易瘀青、血糖偏高，有時還有低血鉀。肚子上出現寬而深的紫紅色條紋，跟一般肥胖時細細、淡粉或銀白色的肥胖紋不同。

庫欣氏症候群最常見的原因是長期使用類固醇藥物 (glucocorticoid)，讓身體的糖皮質素作用過強。內源性的情況比較少見，多半來自腦下垂體或腎上腺長了會分泌荷爾蒙的腫瘤。

反過來，皮質醇太少，就是腎上腺機能不足。它的症狀跟「疲勞」高度重疊：虛弱、疲倦、沒胃口、噁心嘔吐。真正的腎上腺機能不足可以用檢查確診。「腎上腺疲勞」則只有一份含糊的症狀清單。原發性的腎上腺機能不足，皮膚和黏膜還會因為 ACTH 升高而變得比較黑。

原發性腎上腺機能不足最常見的原因，是自體免疫破壞腎上腺。若把所有類型算進來，最常見的則是長期使用外來類固醇造成的。而且這種情況恢復得很慢，停藥之後半年到一年，還有相當比例的人沒有完全恢復。

產後大出血傷到腦下垂體 (Sheehan 症候群) 也會，常見的線索是產後無法泌乳、月經沒有回來，也常合併甲狀腺、性腺功能低下，並可能缺乏皮質醇。腎上腺機能不足的完整診斷流程，另外寫在這一篇。

醫學上怎麼檢查腎上腺

懷疑皮質醇過多，會看全天分泌量、深夜是否降下來，或 dexamethasone 能不能把它抑制。懷疑皮質醇不足，則用 ACTH 刺激試驗，看皮質醇能不能升上去。

懷疑	作法	常用檢查
分泌太多	測整天的量、看該低時是否仍高，或給藥後能否被壓下來	隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗（隔天早上驗皮質醇）、深夜唾液皮質醇、24 小時尿液游離皮質醇
分泌太少	給訊號刺激，正常會撐起來	ACTH 刺激試驗（注射人工合成 ACTH 後測皮質醇）；另有胰島素耐受試驗，是評估這條軸線的參考標準，但因安全考量現在很少做

每一種檢查都有判讀的切點，會隨檢測方法和採血時間而變，判讀時要採用各實驗室驗證過的標準。

那「腎上腺疲勞」呢

回到最初的問題。既然腎上腺疲勞的理論是「皮質醇因為長期分泌而變少」，那就去驗這些人的皮質醇，比較有疲勞和沒疲勞的人之間有沒有差別。

2016 年一篇系統性回顧，把所有和疲勞、腎上腺功能有關的研究都撈出來，最後收進 58 篇，涵蓋健康人，也涵蓋被診斷為慢性疲勞症候群的病人，比較各種皮質醇相關檢測在有疲勞和沒疲勞者之間的差異。

結果是，大部分研究都沒有差別。不同的檢測方式，各自大約有一半到三分之二的研究顯示兩組沒有差異，剩下的有些偏高、有些偏低，方向並不一致。這篇回顧的結論是：這些研究彼此矛盾、對疲勞的評估不夠嚴謹、所用的皮質醇檢測方法並沒有得到內分泌界的認可，還把關聯和因果混為一談。腎上腺疲勞是個迷思。

「腎上腺疲勞」不是內分泌學界提出的診斷，而是 1998 年由一位脊骨神經／自然療法醫師 James Wilson 所創，後來寫成同名的書而流行起來。

美國內分泌學會 (Endocrine Society) 的衛教資料寫著：沒有科學證據支持腎上腺疲勞是一個真正的疾病，也沒有任何檢查能驗出所謂的腎上腺疲勞。

疲勞是真的，只是原因不在這裡

說腎上腺疲勞是迷思，不是說疲勞是假的。只是原因通常不在腎上腺；一律歸給它，會錯過那些真正找得到、也治得了的原因。

該找的方向其實很多：憂鬱、焦慮、睡眠品質不好；甲狀腺功能低下或亢進；真正的腎上腺機能不足；高血鈣；糖尿病，尤其是第 1 型糖尿病；肝腎功能問題；營養不良或貧血；肺結核、B 型肝炎這類感染；心臟或肺部功能不好；惡性腫瘤；還有各種風濕免疫疾病。這些查清楚、都排除了，才會進一步考慮慢性疲勞症候群或纖維肌痛症這類診斷。而它們本身也各有嚴格的診斷條件，不是疲勞久了、或排除其他病就自動成立。

內分泌科知識小測驗

作者：劉漢文



這週在首爾參加韓國內分泌學會主辦的會議 (Seoul International Congress of Endocrinology and Metabolism, SICEM)，其中一個節目是 "Endocrine Quiz"，問 6 個跟內分泌科相關的題目：

1. 美國前任總統老布希 George H.W. Bush 和夫人 Barbara Bush，都有哪個內分泌疾病？

2. 血糖藥物腸泌素 GLP-1，是從哪一種動物的唾液研發出來的？圖 1 或圖 2？

3. 圖 3 這幅畫中的小孩，哪一個賀爾蒙特別高？

4. 北韓的糖尿病盛行率是多少？

5. 給蝌蚪什麼賀爾蒙就能變青蛙？

6. 五個植物的學名 (選項記不起來啦)，哪一個不會拿來做酒？


六題本來都是選擇題，選項這邊就不列了。

解答

1. 美國前任總統老布希 George H.W. Bush 和夫人 Barbara Bush，都有哪個內分泌疾病？

答案：甲狀腺亢進 (Graves' disease)

就是葛雷夫氏症，美國人寫的甲狀腺亢進文章常常會提到。


2. 血糖藥物腸泌素 GLP-1，是從哪一種動物的唾液研發出來的？圖 1 或圖 2？

答案：圖 1 的 Heloderma suspectum (美國毒蜥)

對糖尿病藥物熟悉的人都知道腸泌素類似物 exendin-4 是從 gila monster 的唾液發現的，但是要認照片就難了。圖 2 是 Heloderma horridum (墨西哥毒蜥)。

(圖片來源：https://en.wikipedia.org/wiki/Gila_monster,  https://en.wikipedia.org/wiki/Mexican_beaded_lizard)

3. 圖 3 這幅畫中的小孩，哪一個賀爾蒙特別高？

答案：Ghrelin 飢餓素

這幅畫是西班牙畫家 Juan Carreño de Miranda 的作品，Eugenia Martínez Vallejo 肖像。畫中的女生被認為有普瑞德威利症候群 (Prader-Willi Syndrome, PWS)，俗稱小胖威利症。PWS 是第十五對染色體的 15q11-q13 位置出現缺陷，在新生兒時期發育遲緩，但是等大一點 1-6 歲開始食慾大增導致肥胖，被認為跟血中飢餓素 ghrelin 過高有關。

(圖片來源：https://www.museodelprado.es/en/the-collection/art-work/eugenia-martinez-vallejo-clothed/)


4. 北韓的糖尿病盛行率是多少？

答案：4.7%

北韓也有在世界糖尿病聯盟 IDF 的統計資料中，2017 年盛行率 4.7%。南韓是 8.8%。


5. 給蝌蚪什麼賀爾蒙就能變青蛙？

答案：甲狀腺素

原來蝌蚪也有甲狀腺，而且蝌蚪變態 (metamorphosis) 成青蛙受甲狀腺素影響。


6. 五個植物的學名 (選項記不起來啦)，哪一個不會拿來做酒？

答案：Galega officinalis (山羊豆)

選項都是植物的學名，怎麼會考內分泌科醫師呢？原來血糖藥 metformin 是屬於二甲雙胍類藥物(dimethylbiguanide)，圖 4 Galega officinalis 就是富含「胍」(guanidine)，曾經被拿來當作治療糖尿病的草藥，後來再慢慢研發成二甲雙胍類藥物。

(圖片來源：https://en.wikipedia.org/wiki/Galega_officinalis)


韓國這次主辦的國際內分泌會議，涵蓋的議題廣泛，而且在流程和場地安排都非常棒。Endocrine Quiz 是會議中比較輕鬆的活動，也讓人感受到內分泌學的趣味！

「加碘鹽」還是「無碘鹽」？甲狀腺與碘問答集

作者：劉漢文

甲狀腺是人體的內分泌腺體，負責製造甲狀腺素。甲狀腺素與其他器官和細胞的正常運作有關。碘，是甲狀腺製造甲狀腺素的原料，身體無法製造，必須額外攝取才能得到。

碘的攝取量太多、太少都不好。大部分狀況，是要維持每日適當的碘攝取量。在料理食物時用「加碘鹽」，是最簡單的方式。

有些人因為有甲狀腺相關的疾病，就以為自己不能吃「加碘鹽」，其實不一定正確。

這篇文章就以「加碘鹽」為主題，以問答方式說明甲狀腺各種疾病與碘鹽的關係。


一般人要吃「加碘鹽」還是「無碘鹽」？

一般人建議吃「加碘鹽」。台灣雖然四面環海，卻屬於缺碘地區。碘攝取不足，可能造成甲狀腺腫大、甚至甲狀腺功能不足。


天然的海鹽、岩鹽含碘嗎？

海鹽、岩鹽之類標榜天然成分的鹽，雖然有海水中的微量元素，但是碘含量非常、非常少，屬於不含碘的鹽。

現在也有額外加碘的海鹽，在包裝和營養標示會註明。進口的海鹽會在名稱加上 "iodized"。


要吃多少「加碘鹽」，碘的攝取才夠？

每天從料理的食物中，吃到 5 克的食鹽，就攝取約 100 微克的碘。加上從乳製品、蛋黃、海鮮等含的碘，就可以達到 14 歲以上至成人每日 150 微克的建議量。


碘攝取不夠，會有什麼症狀？

長期缺碘，可能會讓甲狀腺腫大。如果甲狀腺的功能還維持正常，就不會有其他症狀（孕婦對胎兒的影響例外）。要到甲狀腺素製造不足，才會有疲勞、變胖、水腫等甲狀腺功能低下的表現。


要怎麼知道自己的碘攝取夠不夠？

測定民眾尿中排出的碘的濃度，可以知道一個地區的民眾是否缺乏碘。但是就單一個體來說，每天的尿碘排出量都不同，測定個人的尿碘濃度沒有辦法準確的判斷。一般人只要記得挑選「加碘鹽」的飲食原則即可。


可以多吃海帶來補充碘嗎？

不建議用多吃海帶的方式來補充碘。雖然缺碘會影響甲狀腺，但是攝取太多碘，也可能造成甲狀腺功能異常。海帶、昆布、紫菜、髮菜等，屬於含碘量特別高的食物，每週有吃到一、二次即可。有甲狀腺亢進病史、或自體免疫甲狀腺疾病的人，要避免吃含碘量特別多的食物。


孕婦要攝取多少碘？

孕婦如果甲狀腺功能不足，可能影響胎兒的神經發展、智力，甚至流產。由於懷孕時尿中排出的碘比平常多，孕婦的碘需要量比平常高，每日建議 250 微克。但是不建議從食鹽或海帶來補，而是直接補充含碘的維他命。

詳細內容請看《為什麼孕婦更容易缺乏碘？》


孕婦補充過多的碘會怎麼樣？

孕婦如果在懷孕中服用過多的碘，反而可能造成胎兒甲狀腺功能不足，和新生兒甲狀腺腫大。


有甲狀腺自體免疫抗體的人，可以吃「加碘鹽」嗎？

有「抗甲狀腺過氧化脢抗體」(anti-TPO Ab)、「抗甲狀腺球蛋白抗體」(anti-Tg Ab) 的人，屬於「自體免疫甲狀腺疾病」的體質，如果甲狀腺功能正常，可以吃「加碘鹽」。但是要注意不要攝取過量的碘，要少吃海帶類的食物。


甲狀腺亢進的人，可以吃「加碘鹽」嗎？

以最常見的葛雷夫氏症來說，甲狀腺功能還在亢進的時候，可以先吃「無碘鹽」，讓碘的攝取量低一些。如果服藥或手術後，功能已經正常，就可以吃「加碘鹽」。注意不要攝取過量的碘就好。


甲狀腺功能低下的人，可以吃「加碘鹽」嗎？

如果是橋本氏甲狀腺炎而甲狀腺功能低下的人，甲狀腺素是透過口服補充，已經不是靠攝取碘來製造，可以吃「加碘鹽」或「無碘鹽」。但是跟甲狀腺亢進的人一樣，都是屬於「自體免疫甲狀腺疾病」的體質，要避免攝取過量的碘。


有甲狀腺結節的人，可以吃「加碘鹽」嗎？

大部分有甲狀腺結節的人，甲狀腺功能是正常的，可以吃「加碘鹽」。少數的甲狀腺結節是「毒性結節」，在治療正常之前，先吃「無碘鹽」，讓碘攝取量低一點，等手術或放射碘治療後，功能正常即可吃「加碘鹽」。


有甲狀腺癌的人，可以吃「加碘鹽」嗎？

甲狀腺癌手術後，如果只有開刀切除單側的甲狀腺，應該吃「加碘鹽」，來維持甲狀腺功能正常。如果是兩側甲狀腺全切除，術後需直接服用甲狀腺素，碘的攝取就沒什麼關係了，可以吃「加碘鹽」、也可以吃「無碘鹽」。

唯一要注意的是，甲狀腺癌病人，如果要接受放射碘（碘 131）治療或檢查，在治療或檢查前，建議要有二週的低碘飲食，這時候就要吃「無碘鹽」，也要避開大部分含碘食物。


嬰兒、孩童的碘攝取建議量？需要吃「加碘鹽」嗎？

世界衛生組織 WHO 建議的碘攝取量，出生到六個月 110 微克，7-12 個月 130 微克，1-8 歲 90 微克，9-13 歲 120 微克，14 歲以上 150 微克。

出生到六個月，母乳或配方奶就有含碘了，母親注意自己的碘攝取量就好。

六個月到 2 歲，母乳搭配副食品階段，不要額外加鹽。

2 歲以上，每日鹽的攝取量跟成人一樣試著減到 5 克以下。這時候料理食物的鹽當然就是用「加碘鹽」。

大原則：加碘鹽

只有甲狀腺亢進的功能還未正常前、甲狀腺癌接受放射碘治療或檢查前，需要低碘飲食，不然大部分人都可以選「加碘鹽」。有「自體免疫甲狀腺疾病」的人，避免攝取過量的碘即可。

以上是碘攝取的大原則，但是甲狀腺疾病還有非常多種，對於自身甲狀腺疾病是否適合「加碘鹽」，還是先跟自己的內分泌科醫生討論喔！

你的手很大嗎？ - 肢端肥大症

作者：劉漢文

最近有一位六十歲的阿姨，本來在追蹤大腸息肉，也有多年的糖尿病和關節炎病史。因為腸胃科醫生懷疑她有「肢端肥大症」，把她轉來內分泌科。

為什麼會懷疑「肢端肥大症」呢？其實這位阿姨的外觀已經非常典型，嘴唇肥厚、額頭的皮膚皺褶肥厚、鼻樑寬、舌頭粗大、手腳粗大。要買男生尺寸的鞋子才穿得下。

阿姨的身高 158 公分，我的身高是 173 公分，但是阿姨的手指寬度幾乎是我的兩倍！

肢端肥大症

肢端肥大症 (acromegaly)，主要是生長激素 (growth hormone, GH) 分泌過多，造成手、腳等肢體末端肥大的疾病。盛行率為每百萬人口約 40 至 80 人，發生率為每年每百萬人口 3 到 4 人，屬於罕見的疾病。

其中生長激素過多的原因，有 98% 是因為腦下垂體長了一個腺瘤，分泌多過的生長激素。生長激素過多，在青春期以前，可以造成巨人症。在青春期以後，則會導致肢端肥大症。

死亡率是一般人兩倍

比外觀改變更重要的，是肢端肥大症的人比較會有糖尿病、高血壓、高血脂、心臟瓣膜疾病、骨關節疾病、睡眠呼吸中止症、大腸息肉等。

這些直接或間接因素，使得肢端肥大症患者的死亡率是一般人的兩倍。

因為外觀的改變是很緩慢的，大部分病人都因為其他的症狀，在不同科別看病。發病到確診，平均晚了快十年。

診斷：IGF-1 和糖水試驗

依美國內分泌學會的臨床指引，如果外觀表現很典型，或者沒有明顯的肢端肥大症狀，但是有許多相關疾病，包含睡眠呼吸中止症、糖尿病、難治關節炎、腕隧道症候群、多汗症、高血壓等，建議檢測 IGF-1（insulin growth factor-1，類胰島素成長因子）。

IGF-1 是生長激素進入肝臟後，轉換成的生長因子之一。生長激素對於身體的功能，即是透過生長因子來完成。

正常的生長激素分泌，是不規則、脈動式的分泌，血中半衰期很短，所以很難從一般抽血檢查，去判斷生長激素是否正常。

IGF-1 的血中半衰期約 15 個小時，在血中濃度較穩定。所以要看是否有生長激素分泌過多，要先驗 IGF-1。

指引還特別強調，不要用隨機抽血的生長激素 (random GH) 來做診斷。

如果 IGF-1 上升、或稍微偏高，就要安排 75 克口服葡萄糖水試驗來確診。正常的生長激素會被葡萄糖抑制到 1 ng/ml 以下。（有的指引建議要壓到 0.4 ng/ml 以下才正常）

這位阿姨在門診抽血的 IGF-1 濃度，是同性別和年齡正常範圍的四倍。口服葡萄糖水試驗，最低的生長激素濃度都還有 11.6 ng/ml，所以確診是肢端肥大症。

腦下垂體核磁共振檢查

接下來就是腦部的核磁共振檢查，看腦下垂體是否真的有腺瘤。

結果是一顆已經 2 公分大的腺瘤。

手術是治療首選

肢端肥大症的治療方式，以蝶竇垂體腺瘤切除術為首選。手術後，如果口服葡萄糖試驗的生長激素沒辦法抑制到 1.0 ng/ml 以下（或 0.4 ng/ml 以下），或者真的沒辦法手術的人，才會考慮用藥物治療。

放射線治療，因為治療時效較慢，而且造成腦下垂體功能低下的可能，原則上是連藥物治療也失敗才考慮。

驗 IGF-1，不是 Random GH

從病史問起來，阿姨可能從二十幾歲就有肢端肥大的表現，現在六十歲了才被診斷，真的晚了點。

而且回朔病歷，其實她以前也被懷疑過肢端肥大症，但是那時候只驗了生長激素 (random GH)，被當作正常而沒有診斷，真的太可惜。

如果有病人或親友，有手掌粗厚、鞋子尺寸越買越大，記得排除是否有肢端肥大症。

醫療同行要記得，是驗 IGF-1，不是 random GH！

維他命 D 缺乏的爭議

作者：劉漢文

許多研究把血中 25(OH)D 的濃度小於 20 ng/ml，定義是維他命 D 缺乏 (Vitamin D Deficiency)，濃度 30 ng/ml 以上，定義是充足 (Sufficiency)。

以這個濃度當標準，會發現美國和世界各地都有維他命 D 缺乏的現象。

但 2016 年 NEJM 的一篇文章，認為這樣的統計結果，是因為維他命 D 缺乏的血中濃度被錯誤定義了。

平均需要量和建議攝取量

美國國家醫學院 (Institute of Medicine, IOM) 制定的飲食參考攝取量，維他命 D 的平均需要量 (Estimated Average Requirement, EAR) 是 70 歲以下成人每天攝取 400 單位的維他命 D，可以讓 50% 的健康成人血中 25(OH)D 濃度達到 16 ng/ml。

建議攝取量 (Recommended Dietary Allowance, RDA) 則是每天攝取 600 單位維他命 D，讓至少 97.5% 的人，血中 25(OH)D 濃度達到 20 ng/ml。

文章作者認為，把建議攝取量 (RDA) 所達到的 25(OH)D 濃度，當成缺乏的標準，會高估維他命 D 缺乏的盛行率。

而且假設所有人，都把維他命 D 吃到建議攝取量 (RDA)，整個常態分佈往右移，就會有人的維他命 D 超過上限攝取量 (Tolerable Upper Intake Level, UL)。依 IOM 的定義，是每天攝取 4000 單位維他命 D，血中 25(OH)D 濃度達 50 ng/ml。

濃度 30 ng/ml 才足夠？

照這樣看來，國內外的骨質疏鬆症治療指引，建議血中 25(OH)D 濃度要在 30 ng/ml 以上，是不是沒有必要呢？

其實骨鬆治療指引，和美國內分泌學會的維他命 D 缺乏的治療指引，血中 25(OH)D 濃度標準，與建議的維他命 D 補充劑量，都是依據臨床試驗的結果來制定。

制定的依據

臨床試驗發現副甲狀腺素的濃度，跟血中 25(OH)D 濃度呈相反關係。20(OH)D 濃度越低，副甲狀腺素濃度越高。當 25(OH)D 濃度介於 30-40 ng/ml 時，副甲狀腺素就不會再上升。

收集 20 個雙盲試驗的統合分析發現，越高的維他命 D 補充劑量和越高的 25(OH)D 濃度，越能預防跌倒和骨折。最佳預防效果是每天 700-1000 單位或血中 25(OH)D 濃度 30-44 ng/ml。

停經婦女的血中 25(OH)D 濃度，從 20 ng/ml 增加到 32 ng/ml，可以讓腸道對鈣的吸收增加 45-65%。

前面的統合分析，也發現一般的維他命 D 補充劑量，不會讓血鈣上升。要吃到每天 10 萬單位才會導致高血鈣！

最後，因為血中 25(OH)D 的真實濃度，可能因為檢驗方法的不同（放射免疫分析、高效液相層析儀等），而讓驗出來的數字有些許誤差。如果把建議值設定的高一點，不管用哪一種檢驗方法，都能確保真實濃度是足夠的。

30 ng/ml 以上為充足

所以，美國內分泌學會把 25(OH)D 濃度在 20 ng/ml 以下，定義為維他命 D 不足 (Deficiency)；21-29 ng/ml，定義為維他命 D 缺乏 (Insufficiency)；30 ng/ml 以上，定義為維他命 D 充足 (Sufficiency)。

這是多方面考量後的結果。提升 25(OH)D 濃度到 30 ng/ml 以上，可以盡量減少維他命 D 缺乏的影響。

上限攝取量一萬單位

美國內分泌學會建議的維他命 D 需要量，比 IOM 的建議攝取量 (RDA) 高。19 歲以上缺乏維他命 D 的成人（孕婦和哺乳婦女也是），建議每天攝取 1500-2000 單位。

上限攝取量 (UL) 是每日一萬單位，也比 IOM 的建議高很多。但是在這個範圍內，要造成高血鈣的機會其實非常低。

每個人都要驗 25(OH)D 嗎？

一般健康人不用篩檢，有維他命 D 缺乏風險者才需要檢驗。

風險包含：骨質疏鬆症、跌倒或非創傷性骨折病史的老年人、慢性腎衰竭、肝臟衰竭、腸道吸收不良的疾病、副甲狀腺機能亢進、懷孕和哺乳婦女等。

一般人只要注意有適度的陽光，從鮭魚、鮪魚、鯖魚、魚肝油、蛋、乳製品、蘑菇等食物來攝取維他命 D 即可。

原發性高醛固酮症的篩檢

作者：劉漢文

(更新：原發性高醛固酮症的篩檢 - 指引更新)

原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism, PA)，佔高血壓的 5-10%，是最常見的次發性高血壓。

依美國 Endocrine Society 的建議，以下情況都應該用醛固酮/腎素比值 (aldosterone/renin ratio, ARR) 來篩檢高血壓病人是否有 PA：

• 收縮壓 > 150 mmHg 或舒張壓 > 100 mmHg
• 三種血壓藥 (含利尿劑)，血壓 > 140/90 mmHg
• 四種以上血壓藥才讓血壓 < 140/90 mmHg
• 高血壓 + 低血鉀
• 高血壓 + 腎上腺偶見瘤
• 高血壓 + 睡眠呼吸中止症
• 高血壓 + 有早發性高血壓、或 40 歲以下 CVA 的家族史
• 高血壓 + 第一等親有 PA

以前認為最典型的高血壓合併低血鉀，其實只佔了原發性高醛固酮症的 20%，所以不能看到低血鉀才篩檢。

醛固酮/腎素比值 ARR

醛固酮/腎素比值 (aldosterone/renin ratio, ARR) 比單驗腎素的特異性高，比驗血鉀或醛固酮的敏感度高，是目前最可靠的篩檢方法。

不過有幾種假陽性或假陰性的情況要注意。

• 低血鉀時可能呈現假陰性，因為低血鉀會抑制醛固酮分泌。
• 停經前女性在黃體期、或有服用含雌激素的避孕藥，可能出現假陽性 (測 direct active renin concentration 才會，如果測 plasma renin activity 不會)
• 腎功能不好的病人因為腎素的分泌減少，或者高血鉀促進了醛固酮分泌，可能出現假陽性。
• 在腎素被刺激分泌時，會出現假陰性。如限鹽飲食、腎血管性高血壓、懷孕 (progesterone 助孕酮在鹽皮質激素受體拮抗了醛固酮的作用)、使用利尿劑 (包含 spironolactone)、使用 dihydropyridine 鈣離子阻斷劑、使用 ACEI 或 ARB 藥物。
• 使用乙型交感神經阻斷劑 (β-blocker)、α-methyldopa、clonidine、非類固醇消炎藥，會抑制腎素，可能造成假陽性。
• SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) 類抗憂鬱劑會下降 ARR，但還不確定是否會造成假陰性。

影響醛固酮/腎素比值的因素

篩檢前的準備

篩檢 ARR 之前，至少停用利尿劑 4 週，停用其他可能造成干擾的藥物 2 週 (能停 4 週更好)，用比較不會影響結果的血壓藥 (如緩釋型 verapamil)。

如果沒辦法停藥，在判讀 ARR 結果時就要考慮藥物的影響。如果用的是會造成假陰性的藥物，ARR 結果是陽性，那就更有可能是原發性高醛固酮症。

在篩檢時應該先校正低血鉀，且鹽分攝取要照常。抽血時間在上午，直立姿勢 (坐、站、或行走) 已 2 到 4 小時的敏感度最好。

由於 ARR 只是篩檢的工具，至少要檢測超過 1 次，才能排除或進一步做醛固酮抑制測試。

ARR 切點

由於 ARR 是兩個數字的比值，只要腎素很低，醛固酮濃度就算是低的，也可以算出很高的 ARR，所以有人建議的篩檢方式要同時看醛固酮濃度至少大於 15ng/dL。

但是原發性高醛固酮症還有不同的亞型，有可能醛固酮濃度會在 15ng/dL 以下，所以也有人認為只要腎素很低、ARR 有高就算陽性。

ARR 的切點要多少，也沒有統一的數字，20、30、40 都有。內分泌學教科書 Williams Textbook of Endocrinology 寫的是：

• 血清醛固酮濃度 15ng/dL 以上
• 血清腎素活性 (plasma renin activity) 小於 1.0ng/mL/hour 或血清腎素濃度 (plasma renin concentration) 測不到

且

• 血清醛固酮/血清腎素活性比值在 20 以上 (ng/dL 比 ng/mL)

篩檢陽性之後，醛固酮抑制測試還有幾種不同做法，就不在這篇文章討論了。

有些情況是光靠 ARR 就幾乎確診原發性高醛固酮症，比如年輕病人有低腎素、高血清醛固酮濃度、單側腎上腺腺瘤。

積極篩檢的目的

原發性高醛固酮症比一般的高血壓，更容易導致心肌梗塞、中風，有更高的心血管死亡率。

只要原發性高醛固酮症有被診斷，對治療的效果通常很好，心血管死亡率可降回跟一般高血壓相同。

吃抗甲狀腺藥物，可以哺乳嗎？

作者：劉漢文

(更新：孕期甲狀腺功能亢進 - 2026 指引更新)

甲狀腺亢進的婦女，吃抗甲狀腺藥物時，能不能哺乳呢？

先說答案：可以。

Methimazole 劑量在每天 20 mg 以下，Propylthiouracil  (PTU) 劑量在每天 450 mg 以下，可以哺乳。

抗甲狀腺藥物

口服的抗甲狀腺藥物，有三種不同成分。

Methimazole：甲美樂 (Thimazol)、利甲 (Lica)、免甲爽 (Methimazole)、甲硫嘧唑 (Methimazole)、美巴樂 (Mepazole) 等。除了懷孕第一孕期、或對 PTU 過敏以外，methimazole 是口服藥的首選。

Carbimazole：紐甲舒 (Newmazole)、抗泌腫 (Carbizo)。在體內會轉換成 methimazole，跟 methimazole 是同樣的作用方式。

Propylthiouracil (PTU)：僕樂彼 (Polupi)、普樂治 (Procil)。對 methimazol 過敏、或懷孕第一孕期時的選擇。

台灣仿單列為禁忌

台灣這些藥物的仿單，只有 PTU 寫「授乳中的婦女應避免大量投予」，methimazole 和 carbimazole 都寫「服用 methimazole 的母親不應餵乳給嬰兒」、「哺乳婦勿用」，把授乳列為禁忌症。

對照國外的仿單和臨床試驗結果，這樣的建議似乎有點過時。

國外研究：沒有影響

有學者研究過，只有約 0.1%-0.2% 的 口服 methimazole 會分泌到乳汁中。服用 40 mg 的 methimazole，只有 0.07 mg 會跑到乳汁中。

還有數個研究發現，服用 methimazole 或 carbimazole 的哺乳婦女，新生兒的甲狀腺功能都可以維持正常。甚至有婦女吃藥到甲狀腺功能太低，嬰兒的甲狀腺功能依然正常。

看小孩的智商和體格發展，母親哺乳時是否有吃 methimazole，對智商和體格都沒有差別。

PTU 分泌到乳汁中的比例，比 methimazole 更小，只有 0.007%-0.077%。

美國 FDA 核准的 methimazole 仿單，認為有許多研究證實，吃 methimazole 的哺乳母親，對於嬰兒沒有臨床上的影響。

美國 ATA 指引：可以用

2017 年美國甲狀腺學會 (American Thyroid Association, ATA) 對懷孕和產後甲狀腺疾病的治療指引，認為要哺乳的甲亢婦女，methimazole 劑量在每天 20 mg 以下，PTU 劑量在每天 450 mg 以下，可以哺乳。

因為還是有小部分的藥物會進到乳汁，所以盡量用最小的有效劑量。

而且這些母親的小孩，當作一般小孩觀察生長發育就好，不建議例行檢查甲狀腺功能。

更安全的用法

ATA 的指引寫了哺乳時的最大劑量，但沒有寫服藥頻率。

Drugs.com 查到的用法，是在哺乳後馬上服藥，等 3 至 4 小時候再哺乳，讓母乳中的藥物濃度最小，就更不用擔心對寶寶的影響了。

孕婦甲狀腺功能低下的治療建議

作者：劉漢文

(更新：孕期甲狀腺功能低下 - 2026 指引更新)

這篇的內容，原本寫在《為什麼孕婦更容易缺乏碘？》。為了方便查詢，把甲狀腺低下的治療建議獨立寫在這篇。

甲狀腺功能低下，補充甲狀腺素

如果懷孕時，游離甲狀腺素 (Free T4 或簡寫成 FT4) 偏低、甲狀腺刺激素 (TSH) 偏高，已經是甲狀腺功能不足，那就直接補充甲狀腺素。

亞臨床甲狀腺功能低下

如果懷孕時，游離甲狀腺素還在正常範圍內，但是甲狀腺刺激素比正常範圍高，叫做「亞臨床甲狀腺功能低下」(Subclinical hypothyroidism)。

懷孕時的甲狀腺刺激素的正常範圍，跟一般人不一樣。以美國內分泌學會 2012 年的建議，第一孕期（14 週以前）要在 2.5 mIU/L，第二和第三孕期在 3.0 mIU/L 以下。

亞臨床甲狀腺功能低下的孕婦，是否要補充甲狀腺素，臨床實驗的證據不多。2012 年美國內分泌學會建議補充，但是建議的等級比較低，證據也缺乏。

2017 年 3 月的 NEJM 有一篇研究，發現懷孕婦女「亞臨床甲狀腺功能低下」或者「低甲狀腺素血症」，不管是否補充甲狀腺素，對於孕婦或胎兒都沒有影響。追蹤小孩到 5 歲，神經發育、智商、注意力不足過動症等，都沒有差別。看起來跟美國內分泌學會的建議衝突。

這篇研究有驗 TPO 抗體。補充資料裡有次族群分析，一樣不影響結果。

美國甲狀腺協會建議

臨床研究不多，結果也不同，實務上要怎麼做呢？大家可以參考 2017 年美國甲狀腺協會 (ATA) 的指引。ATA 建議先測 TPO 抗體，依不同狀況處理，如下表。

建議補充 (Strong recommendation) 

TPO 抗體 (＋)，TSH > 懷孕的參考範圍。
TPO 抗體 (－)，TSH > 10 mIU/L。

可以考慮補充 (Weak recommendation) 

TPO 抗體 (＋)，TSH > 2.5 mIU/L，但 < 參考範圍上限。
TPO 抗體 (－)，TSH > 懷孕參考範圍上限，但是 < 10 mIU/L。

不建議補充 (Strong recommendation)

TPO 抗體 (－)，TSH 正常（如果沒有針對懷孕的參考範圍，則以 < 4.0 mIU/L 為準）

至於 TPO 抗體 (＋)，TSH 正常的孕婦，則每四週測 TSH 直到懷孕中期，和懷孕接近 30 週時至少再驗一次。

維他命D怎麼補？D2 或 D3？

作者：劉漢文

維他命 D 依來源不同，可以分成 D2 和 D3 兩種。從植物來的是維他命 D2 (ergocalciferol)，從動物來的、或皮膚曬陽光後產生的，是維他命 D3 (cholecalciferol)。

D2 或 D3，進到體內後，在肝臟被轉換成 25(OH)D，之後在腎臟被轉換成 1,25(OH)₂D。1,25(OH)₂D 才是有活性的維他命 D，但是因為在血中的濃度低、半衰期短，所以臨床在要看維他命 D 夠不夠，檢測的維他命 D 是 25(OH)D 的濃度。

動物性 D3 比較好？

之前有研究發現，動物性來源的 D3，比植物性來源的 D2，能增加比較多的維他命 D 濃度。很多文章就建議要選擇動物性來源的 D3。

但是也有研究認為，補充維他命 D 的頻率、研究對象是否肥胖、抽血檢測的時間點，都會影響維他命 D 的濃度，D3 可能不一定比 D2 厲害。

2017 年 2 月的一篇研究，就要看看不同的補充頻率，D2 和 D3 對維他命 D 濃度的影響。收集了兩百多個健康成人，補充維他命 D 膠囊共 20 週。給藥方式分成

每天吃一次：兩千單位 D2、兩千單位 D3、一千單位 D2 加一千單位 D3、或安慰劑
兩週吃一次：兩萬五千單位 D2、兩萬五千單位 D3
四週吃一次：五萬單位 D2、五萬單位 D3

結果發現

• 第 20 週的維他命 D 濃度，兩週一次 D3 > 四週一次 D3 > 每天一次 D2。但是研究剛開始時，是四週一次 > 兩週一次 > 每天一次。
• 兩週一次和四週一次 D3 > 兩週一次和四週一次 D2。但是每天一次 D2 > 每天一次 D3。
• 原本維他命 D 濃度越低的，補充後增加的幅度越高。
• BMI (身體質量指數) 越高的，維他命 D 增加的越少。
• 女性增加的維他命 D 比男性高。

補 D2 或 D3 都可以

目前大部分的共識，是血中維他命 D 濃度在 30 ng/mL 以上算充足。這篇研究在沙烏地阿拉伯做的，對象是平均 33 歲的健康成人，結果研究前的平均維他命 D 濃度是 16 ng/mL。所以就算陽光充足的地方，也是可能缺乏維他命 D。

不管是哪一組，有補充的人平均增加了 11.5 ng/mL 的維他命 D 濃度。就算是補充 D2，不管每天補、兩週補一次、或四週一次，第 20 週的濃度也都接近 26 ng/mL。

而且以每天補充的頻率來看，補 D2 還比 D3 的濃度高。所以美國內分泌學會針對維他命缺乏的治療指引，認為不管維他命 D2 或 D3，都可以作為補充劑的來源。

糖尿病急症：酮酸中毒和高血糖昏迷的致病機轉

作者：劉漢文

(更新：高血糖急症 - 2024 診斷共識)

這篇文章內容有點難，先說糖尿病酮酸中毒 (DKA) 和高血糖高滲透壓狀態 (HHS) 的最主要差別：

DKA 是因為胰島素缺乏、同時昇糖素等拮抗賀爾蒙增加，脂肪分解後的游離脂肪酸因此能透過 carnitine palmitoyl transferase-1 這個轉移酶進到肝細胞的粒線體中，進行 β-oxidation 後再生成酮體，而導致酮酸中毒。

HHS 也是缺胰島素，但是還足夠抑制脂肪分解，所以典型的 HHS 只有高血糖，而沒有酮體生成。病人通常是因為高血糖造成的滲透性利尿，導致嚴重脫水，滲透壓高到影響意識狀態才就診。

DKA 的致病機轉

糖尿病酮酸中毒 (Diabetic ketoacidosis, DKA) 的特徵，是高血糖、加上酮體造成的代謝性酸中毒。最主要的原因，是胰島素缺乏和與胰島素拮抗的賀爾蒙增加。

這些拮抗賀爾蒙 (counter-regulatory hormone) 包含昇糖素 (glucagon)、可體松 (cortisol)、腎上腺素 (epinephrine)、生長激素 (growth hormone) 等。

DKA 在第一型糖尿病較常見，但是第二型糖尿病也可以發生。

高血糖

高血糖來自葡萄糖製造變多，和身體的組織對葡萄糖的利用減少。

• 製造變多：糖質新生 (gluconeogenesis) 和肝糖分解 (glycogenolysis) 都增加。
• 利用變少：糖解作用 (glycolysis)、脂質新生 (lipogenesis)、和肝醣合成 (glycogen synthesis) 都減少。

糖質新生，是丙酮酸 (pyruvate)、乳酸 (lactate)、甘油 (glycerol)、生糖胺基酸 (glycogenic amino acid) 等，合成葡萄糖的過程。糖解作用，則是葡萄糖轉換成丙酮酸、並獲得 ATP 的過程。

糖質新生和糖解作用，兩個過程相反，且需要用到的酵素有很多是一樣的。在胰島素缺乏、昇糖素增加、高血糖的狀態下，許多酵素的活性被改變。身體就傾向去做糖質新生，而減少糖解作用。

昇糖素和腎上腺素，使肝臟和肌肉去做肝醣分解，且抑制肝醣合成。

胰島素缺乏、昇糖素過多，讓糖份無法透過脂質新生，去轉變成脂肪酸和三酸甘油脂儲存。

胰島素缺乏，會使脂肪分解 (lipolysis) 和蛋白質溶解 (proteolysis) 不受抑制。脂肪分解釋放出游離脂肪酸和甘油，蛋白質溶解變成胺基酸。其中甘油和胺基酸，就變成糖質新生的原料。游離脂肪酸跟酮體生成有關。

胰島素缺乏，也讓 GLUT4 (glucose transporter type 4， 葡萄糖轉運蛋白) 移動去細胞膜的數量變少，葡萄糖就無法進入細胞內。造成高血糖、細胞也無法利用葡萄糖。

滲透性利尿

高血糖會導滲透性利尿。尿糖在初期會讓腎絲球過濾率增加，但是等水份流失過多，身體進入脫水狀態，腎絲球過濾率也會變差，排出的糖份就會減少。接著進入高血糖導致脫水、脫水又導致血糖更高的惡性循環。

貝他氧化作用

在脂肪細胞，激素敏感脂酶 (hormone-sensitive lipase) 會把三酸甘油脂轉換成二酸甘油脂。二酸甘油脂之後再變成游離脂肪酸。缺乏胰島素，會使激素敏感脂酶不被抑制。拮抗賀爾蒙又會活化激素敏感脂酶，造成體內的游離脂肪酸增加。

游離脂肪酸在肝細胞的細胞質裡，被轉換成 fatty acyl-CoA。平時 fatty acyl-CoA 這種長鏈脂肪酸，無法進到粒線體裡面，除非透過與肉鹼 (carnitine) 結合的肉鹼運送 (carnitine shuttle) 過程，才會進到粒線體中進行貝他氧化 (β-oxidation)。

而肉鹼運送的關鍵，是肉鹼棕櫚醯基轉移酶 (carnitine palmitoyl transferase-1, CPT-1)。平時 CPT-1 會被 malonyl-CoA 抑制，而昇糖素會抑制 acetyl-CoA carboxylase，進而減少malonyl-CoA。

所以在昇糖素過多的狀況下，CPT-1 得以活化，讓游離脂肪酸能進到肝細胞內的粒腺體中進行 β-oxidation。

酮體生成

話說 fatty acyl-CoA 到粒線體中進行 β-oxidation，轉換成 acetyl-CoA 之後，本來應該去進行檸檬酸循環 (citric acid cycle，也叫 Krebs cycle 或 TCA cycle)、電子傳遞鏈和氧化磷酸化來產生能量。

但是在細胞內缺少葡萄糖時 (飢餓、或缺乏胰島素時)，進行檸檬酸循環所需的草醯乙酸 (oxaloacetate) 會被拿去做糖質新生，讓檸檬酸循環無法進行，肝臟轉而讓 acetyl-CoA 去進行酮體生成 (ketogenesis)。

糖尿病酮酸中毒的機轉

酮體生成的最關鍵酵素，是粒線體內的 HMG CoA synthase，負責把兩個 acetyl CoA 分子組成的 acetoacetyl CoA 再轉換成 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG CoA)。飢餓、胰島素濃度低、或高脂飲食後都會促進這個步驟。

之後 HMG CoA 會再被轉換成乙醯乙酸 (acetoacetate)，乙醯乙酸再被 3-β-hydroxybutyrate dehydrogenase 轉換成 3-β-hydroxybutyrate (β-羥丁酸)，或是經由去羧基作用 (decarboxylation) 變成丙酮 (acetone)。

酮酸中毒

其中酮酸中毒病人身上的甜味來自於丙酮 (acetone)。可當作能量來源的是 acetoacetate 和 β-hydroxybutyrate，兩個都是短鏈的有機酸，可以自由的進出細胞膜。

這兩個有機酸大量產生後，身體為了中和解離出來的氫離子，把碳酸氫鹽 (bicarbonate) 消耗光之後，就表現代謝性酸中毒。

酮體也會造成滲透性利尿，讓脫水更加嚴重。

HHS 的致病機轉

高血糖高滲透壓狀態 (Hyperosmolar hyperglycemic state, HHS) 的致病機轉，主要是胰島素缺乏，高血糖引發滲透性利尿，變成嚴重的脫水後，因有效滲透壓改變而造成意識障礙。

通常 HHS 的病人，胰島素雖然缺乏，但是還足以抑制脂肪分解，所以不會進到 DKA 會有的酮體大量生成。

要特別注意 HHS 的診斷標準。照美國糖尿病學會的臨床指引，是看有效滲透壓 (effective osmolality) 在 320 mOsm/kg 以上。有效滲透壓是計算抽血的鈉離子和血糖得到的：

Effective osmolality = 血鈉 (mEq/l) x 2 + 血糖 (mg/dl) / 18

因為意識程度和有效滲透壓呈線性關係。如果有效滲透壓不到 320 mOsm/kg 以上，卻有意識障礙，務必要找其他造成意識改變的原因，不要當作是 HHS 造成。

DKA 的血糖為什麼不像 HHS 這麼高？

以診斷標準來說，DKA 的血糖在 250 mg/dl 以上就可以發生，大部分病人平均在 600 mg/dl。HHS 的診斷標準訂在血糖 600 mg/dl 以上，大部分病人平均是 900 mg/dl。

DKA 有 50% 以上病人，會因為酸中毒而有噁心、嘔吐、肚子痛等症狀，不會太晚才來就醫。而且病人年齡比較輕，在高血糖引起的多尿、劇渴後，比較能自己補充水分。

HHS 的病人就不一樣，通常是老年人，尤其是行動不便、臥床、無法表達身體不適的老年人。在血糖上升之後，如果沒人注意到尿量變多、沒有辦法自己喝水來緩解劇渴，那就要等到高血糖導致脫水、再導致有效滲透壓高起來，到發現意識不清、或甚至血壓都掉了才會送醫。

DKA 和 HHS 可以同時符合

雖然診斷標準裡，HHS 沒有酸中毒，但是 DKA 只要夠嚴重，也是可以讓有效滲透壓高到 320 mOsm/kg 以上。所以書上說有三分之一的病人，同時有 DKA 和 HHS。

促發因子

另一個 DKA 和 HHS 都要注意的，就是致病原因通常都有促發因子，最常見就是感染。其他還有心肌梗塞、腦中風、藥物等。在診斷時，也要找出促發因子。


參考資料：
Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th Ed.
Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed.
Ketone body metabolism
Joslin' s Diabetes Mellitus, 13th Ed.
Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care. 2009

維生素 D 的濃度標準怎麼訂的？

作者：劉漢文

維生素 D 在骨質疏鬆症的預防和治療，佔有很重要的角色。皮膚曬太陽產生的維生素 D，會先在肝臟轉換成 25-hydroxyvitamin，縮寫成 25(OH)D。再由腎臟轉換成 1,25-dihydroxyvitamin D，縮寫成 1,25(OH)₂D。1,25(OH)₂D 才是活性的維生素 D。

因為 25(OH)D 在體內的半衰期有三個禮拜，是穩定的供給指標。所以目前評估一個人的維生素 D 是否足夠，是檢測血中的 25(OH)D 濃度。現在美國和台灣的骨鬆治療，建議血中 25(OH)D 的濃度，要在 30 ng/ml 以上。訂在這個數字，主要是三個原因：

• 從健康人的統計發現，血中 25(OH)D 濃度在 30 ng/ml 以上，血中副甲狀腺濃度會維持平穩。若比 30 mg/dl 低，副甲狀腺濃度就開始越來越高。
• 有研究發現 25(OH)D 濃度在 30 ng/ml 以上，再額外補充維生素 D，也不會讓 1,25(OH)2D 的濃度上升。表示 30 ng/ml 已經符合身體所需。
• 有研究發現 25(OH)D 濃度在 30 ng/ml 以上，可以讓小腸吸收鈣質的量最大。

要注意的是，濃度 30 ng/ml 眾多人口的平均值。單一個體維持副甲狀腺素平穩的 25(OH)D 濃度，可能比 30 ng/ml 高或是低。在更好的評估方式出現之前，臨床上先用 25(OH)D 濃度 30 ng/ml 來當作指標。

甲狀腺在哪裡？

作者：劉漢文

門診常有人在健康檢查時發現甲狀腺腫大、或親朋好友說脖子腫腫的、或自己摸到脖子有腫塊。雖然甲狀腺腫大不少見，但是很多被說甲狀腺腫大的人，觸診起來明明就很正常。或者脖子腫塊的位置，跟甲狀腺實在差太多，應該看其他科別更適合。

比如上圖這種偏瘦的女生，頸部最明顯的左右兩塊，是胸鎖乳突肌。胸鎖乳突肌從耳朵後方連接到胸骨和鎖骨，是頸部最粗大的肌肉。瘦的女生、或者肌肉強壯的男性，這兩條肌肉會很明顯，常被誤認為甲狀腺腫大。

甲狀腺的位置

甲狀腺可以分成左右兩葉，中間由峽部連接，左右兩葉包著氣管。甲狀腺的位置，可以先從甲狀軟骨開始定位。頸部最突出的軟骨，或者男性的喉結，就是甲狀軟骨。

但是甲狀腺不在甲狀軟骨上，不要被甲狀軟骨的名字誤導了！

從甲狀軟骨往下一點點，摸到的第二個突起就是環狀軟骨。甲狀腺的峽部就在環狀軟骨下方，從這個位置往左右延伸，就是左葉和右葉的甲狀腺。峽部下方摸起來硬硬的，是氣管的軟骨。

甲狀腺的大小

正常甲狀腺的峽部，大約 0.5 公分厚，寬度約 2 公分，高度 1 至 2 公分。左右兩葉各自的大小，厚度和寬度約 2 至 2.5 公分（指的是最長徑），長度約 4 公分。

簡單的說，單側甲狀腺大小，約等於大拇指的最後一節。

會被誤認是甲狀腺的構造

胸鎖乳突肌：頸部最粗大的肌肉。甲狀腺在這兩條肌肉下面，更靠近氣管。
甲狀軟骨：頸部最明顯的、硬硬的甲狀軟骨，不是甲狀腺，不要被名字騙了！
氣管：環狀軟骨再往下方，摸起來硬硬的，是氣管的軟骨。瘦的人比較明顯。
淋巴結：有些人會以為是甲狀腺結節。在下巴附近、脖子後面、兩條胸鎖乳突肌外側、兩邊鎖骨上方等處，摸到的小腫塊通常是頸部的淋巴結。淋巴結腫大，如果還會痛，常是感染發炎引起的，過一、兩週會自己變小。不痛的淋巴結腫大，可能比較有問題。建議看血液腫瘤科更洽當。


頸部的解剖構造很複雜，甲狀腺的觸診檢查也不簡單。當初專科醫師訓練時，我也是不斷練習、比對超音波影像才能熟悉。

這篇文章簡單介紹甲狀腺的位置，希望能減少一些誤以為甲狀腺腫大而擔心的人。其他跟甲狀腺離很遠的問題，可以先找家醫科醫師幫忙釐清。或者耳鼻喉科、血液腫瘤科等更適合的專科醫師協助。

美國的甲狀腺素濫用問題

作者：劉漢文

從 Medscape 新聞看到 The Lancet Diabetes & Endocrinology 的文章，探討甲狀腺素在美國和英國可能過度使用的問題。

美國的甲狀腺素處方數，從 2007 年的九千七百萬次，增加到 2014 年的一億兩千萬，是處方最多的藥物。在英國也是處方第三多的藥物。

需補充甲狀腺素的疾病

臨床上會需要甲狀腺素補充的常見狀況有：

• 甲狀腺功能不足：先天性疾病、自體免疫甲狀腺疾病、甲狀腺亢進開刀或放射碘治療等原因，讓血中甲狀腺素 (Free T4) 偏低、甲狀腺刺激素 (TSH) 偏高。
• 甲狀腺癌術後：甲狀腺全切除、放射碘治療後，一方面補充甲狀腺素，一方面把血中甲狀腺刺激素壓低，來減少復發機會。
• 孕婦：懷孕婦女的碘和甲狀腺素的需要量變大，有的婦女可能需要補充甲狀腺素。《為什麼孕婦更容易缺乏碘？》
• 亞臨床甲狀腺功能不足：血中甲狀腺素濃度正常，但甲狀腺刺激素已經偏高，在某些族群會建議補充甲狀腺素。

甲狀腺功能不足的盛行率低、發生率穩定，所以甲狀腺素處方這麼多就有點奇怪。其中部分原因，跟甲狀腺癌的發生率變多、以及孕婦補充甲狀腺素有關。但作者認為，還跟美國甲狀腺協會和臨床內分泌學會的建議有關。

亞臨床甲狀腺功能不足

美國甲狀腺協會建議，甲狀腺刺激素超過 10 mIU/L，或介於正常值上限和 10 mIU/L 之間，但是有甲狀腺低下症狀、或甲狀腺球蛋白抗體陽性、或有動脈硬化心血管疾病、心衰竭的人，應該考慮補充甲狀腺素。

作者認為，亞臨床甲狀腺功能不足的病人，補充甲狀腺素對心血管疾病的好處，研究證據薄弱。這樣建議之後，很多人開始接受甲狀腺素補充。除了藥費增加，還要定期抽血追蹤甲狀腺功能。

TSH 偏高，六成自己恢復正常

有研究發現，血中甲狀腺刺激素在正常值上限和 10 mIU/L 之間，62% 的人不用任何治療就回到正常。另外一篇英國的研究發現，三分之一的人只因為一次甲狀腺刺激素偏高，就開始補充甲狀腺素。

而且年紀大的人，甲狀腺刺激素可能都會偏高，正常值上限可以放寬到 7.5 mIU/L 或 8.5 mIU/L，而不是用一般人的 5.5 mIU/L。

甲狀腺功能不足的症狀，大部分沒有特異性。皮膚乾燥、掉髮、便秘、肌肉痠痛、容易疲勞、月經不規則、體重增加等。統計起來，如果有以上其中一種症狀，甲狀腺功能低下的機率大概是 10% 而已。但是有 20 至 25% 的人，甲狀腺功能正常，卻可以有以上一種或兩種症狀。

所以，沒辦法只看症狀，來決定要不要補充甲狀腺素。但是亞臨床甲狀腺功能不足，補充甲狀腺素之後能否改善症狀，目前又沒有充分研究證據支持。

現在大部分的做法是，醫師和病人討論後，試試看補充一陣子。如果症狀有改善，就繼續用；沒改善，就不用補。

台灣的狀況

在看到這篇文章之前，我壓根沒想到甲狀腺素竟然可以登上處方最多的藥物榜首！查一下健保署的藥品使用量分析，甲狀腺素在 104 年的醫令申報數量統計，100 微克的排在第 88 名，50 微克的在第 138 名。

第一名是糖尿病用藥 metformin，申報數量四億三千萬顆。甲狀腺素兩種劑型加起來是五千七百萬顆。

雖然用量每年成長，但是跟其他藥品比起來，應該沒有處方過多的問題。

不過看門診的時候，還是會遇到病人因為一次甲狀腺刺激素偏高，就開始補充甲狀腺素了。

建議：

• 年紀大的病人 (65 歲以上)，甲狀腺刺激素正常值可以放寬到 7.5-8.5 mIU/L。
• 甲狀腺素正常，只有一次甲狀腺刺激素偏高，最好 3 個月後再驗一次甲狀腺功能，才考慮補充甲狀腺素。
• 記得驗甲狀腺功能的時候，必選甲狀腺刺激素 (TSH)，可以的話就同時驗游離甲狀腺素 (Free T4)，這樣最容易判斷甲狀腺功能。不要只驗 Total T4 或 T3 喔！

內分泌疾病的皮膚表現

作者：劉漢文

門診常有病人從皮膚科轉介來內分泌科、或者病人懷疑皮膚問題是「內分泌失調」所引起，希望做進一步的檢查。

但是內分泌疾病很多，到底是懷疑哪裡有問題？這篇就整理各種內分泌疾病會有的皮膚表現。

甲狀腺毒症

以葛雷夫氏症造成甲狀腺亢進為大宗，其他造成身體甲狀腺素過多的病因還有毒性結節、亞急性甲狀腺炎、甚至服用過多的甲狀腺素等。臨床症狀可能有心悸、手抖、怕熱、容易流汗、容易疲勞、緊張、月經不規則、體重減輕等。

皮膚因為皮下血流增加，會比較溫暖、潮濕。手掌、腳掌比較容易出汗。頭髮變得比較細，有些人會有掉髮變多。

指甲變得比較亮、軟、脆弱。可能有指甲分離症（onycholysis），就是指甲從遠端開始，慢慢跟甲床分離。

其他還有皮膚癢、濕疹性皮膚炎、蕁麻疹等。葛雷夫氏症因為跟自體免疫疾病有關，皮膚可能同時有白斑。

脛前黏液水腫（pretibial myxedema）是小腿脛骨前如橘皮般的組織增厚。杵狀指（acropachy）是手指前端增厚、軟組織腫大。這兩個皮膚表現不常見，幾乎都是跟葛雷夫氏症的眼睛病變伴隨出現。

甲狀腺低下

臨床表現跟甲狀腺亢進相反，怕冷、體重增加、容易疲倦、胃口變差。皮膚比較冷和蒼白。可能因 β-胡蘿蔔素轉換變差、累積而使皮膚變黃。

因為黏多醣體的堆積，造成黏液水腫（myxedema），臉變的浮腫，尤其是眼眶周圍的非凹陷性水腫（non-pitting edema）。

頭髮變的較粗、易脆，也有人有掉髮、原禿。指甲變的薄、凹凸不平。

如果甲狀腺低下的原因是自體免疫甲狀腺疾病，也可能同時有白斑。

庫欣症候群

源自腦下垂體、或非腦下垂體來的腺瘤分泌過多促腎上腺皮質刺激素（ACTH），腎上腺本身的皮質素分泌過多、或外來的類固醇，造成長期皮質素過多，且在臨床上有特殊表現的疾病，都包含在庫欣症候群中。

脂肪堆積在腹部，造成中央型肥胖，還有典型的月亮臉、水牛肩等。皮質素抑制了皮下細胞分裂和膠原蛋白合成，使得皮膚變薄、容易瘀青。

腹部和大腿可能出現跟肥胖紋、妊娠紋很像的紋路，但是比較寬（1公分以上），而且是紫色的。

女性體內雄性素的來源，包含卵巢和腎上腺。來自腎上腺的雄性素，受促腎上腺皮質刺激素（ACTH）調控。所以如果庫欣症候群是屬於 ACTH 分泌過多的，就會使雄性素也分泌過多，出現多毛症等雄性化的現象。

艾迪森氏症（原發性腎上腺機能不足）

跟庫欣症候群相反，腎上腺因為自體免疫疾病或感染、創傷等，造成腎上腺功能不足。因為腦下垂體會代償性的分泌更多促腎上腺刺激素（ACTH），而 ACTH 與黑色素細胞刺激素（MSH）都是從腦下垂體分泌的 Pro-opiomelanocortin（前腦啡黑細胞促素皮促素，POMC）來的。過多的 ACTH 就同時產生了更多的 MSH，使得皮膚的色素沉積。

變黑的地方在臉、脖子、手背、手肘、膝蓋、指關節...等曬到陽光或長期受力的地方會更明顯，乳頭、乳暈、會陰部、腋下也是。口腔黏膜、嘴唇內側、牙齦會有點狀的色素沉積。

如果是自體免疫疾病造成的艾迪森氏症，也可能同時有白斑症。

肢端肥大症

生長激素分泌過度，幾乎都是腦下垂體腺瘤造成。除了手腳肥大，手套、鞋子穿不下，下巴也會變厚。額頭皺紋變深，下嘴唇變厚，舌頭變大。

皮膚會變得比較厚、比較黏，指甲也比較厚、硬。因為纖維組織的過度生長，可能會長一些小纖維瘤。

可能過度流汗，且較有汗臭味。也可能有黑色棘皮症。

雄性素相關疾病

女性如果體內雄性素過多，可能表現月經不規則、肌肉量變多、聲音低沉、陰蒂肥大。皮膚表現包含在嘴唇、下巴、胸前、乳暈、腹部（中間垂直線）、下背、臀部、大腿內側、外生殖器等的毛髮變多，痤瘡、皮脂腺分泌過度等。

多囊性卵巢症候群，是最常見雄性素過多的疾病。但是很多多囊性卵巢的人，雄性素濃度不高。而大部分因為容易長痘痘來看診的人，只是皮膚的毛囊皮脂腺對雄性素太敏感，其實血中雄性素濃度還正常。

所以，如果沒有多毛症、月經不規則，也沒有庫欣症候群等症狀，其實冒痘痘還是在皮膚科治療比較恰當。

腦下垂體功能低下

腦下垂體因為腫瘤、出血、手術等原因，而導致各種內分泌腺體的刺激素不足。可以有甲狀腺功能低下、腎上腺機能不足、性腺功能不足、生長激素不足等。

皮膚表現跟原發性的各項功能不足類似，但是因為 ACTH 偏低，就沒有原發性的皮膚變黑的現象。皮膚通常比較蒼白、乾燥。臉比較浮腫，皺褶變少。身上的毛髮會變少，沒有腋毛、陰毛等。

糖尿病

糖尿病患者比較容易有皮膚的細菌感染、黴菌感染等。有很多人是因為包皮發炎，才發現血糖已經很高。

與自體免疫疾病有密切關係的白斑，在第一型或第二型糖尿病都比一般人常見。肥胖的病人，也常見之前提過的黑色棘皮症。

比較特別的是 Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum（糖尿病脂性漸進性壞死），新英格蘭醫學雜誌前幾年有一張好清楚的病例照片。這種在小腿前面的大塊紅色斑點其實不常見，但是通常發生在糖尿病病人。發生的原因也不是很清楚，可能是跟血管病變或免疫反應有關。

另一個也是在小腿前面的是 Diabetic Dermopathy（糖尿病性皮膚病變），就常見多了。是比較小的橢圓形斑點，不痛、不癢，常被當作老人斑。可能跟糖尿病小血管病變有關。

病史和症狀為主，皮膚表現當輔助

大部分的內分泌疾病，很少只有皮膚的問題，通常臨床上還會有其他症狀。單純的皮膚問題，不妨先在皮膚科治療。若身體有其他症狀或變化，則可以到內分泌科或家醫科門診。


參考資料：
Cutaneous manifestations of endocrine disorders: a guide for dermatologists
Skin Complications: American Diabetes Association