這篇主要根據兩份資料：一是 2025 年 JAMA 的一篇綜述，把腎上腺功能不足 (adrenal insufficiency, AI) 的診斷流程整理得相當清楚；二是 2024 年美國內分泌學會 (Endocrine Society) 與歐洲內分泌學會 (European Society of Endocrinology) 合作的類固醇引起 AI 指引。
什麼情況該想到
腎上腺功能不足最麻煩的地方，是症狀都很不專一。疲倦見於 50% 到 95% 的病人，噁心、嘔吐、腹痛 20% 到 62%，食慾不振與體重減輕 43% 到 73%，肌肉或關節痛 40% 到 53%。每一項單獨看都很常見，合在一起才有意義。
正因為不專一，診斷常被延誤。一項約兩百人的橫斷研究裡，有 20% 的人在確診之前，這些非特異症狀已經拖了超過 5 年。
原發性 (primary) 腎上腺功能不足有幾個比較特別的線索：色素沉著 74%、姿勢性低血壓 68%、嗜鹽 12% 到 19%。色素沉著來自升高的腎上腺皮質刺激素 (ACTH) 直接刺激黑色素細胞，所以皮膚、黏膜會變深。
化驗單上的提示也別放過。基本代謝套組出現低血鈉或高血鉀時要警覺，原發性 AI 約 35% 有電解質異常；續發性 (secondary) AI 則可能只有單純低血鈉，比例約 4% 到 10%。血球計數有時看到貧血 (13%)、嗜伊紅性白血球增多、淋巴球增多。
還有一群高風險的人是「正在用或剛減掉類固醇」的。近期把超生理劑量的 glucocorticoid 減量或停掉的人，要想到類固醇引起的腎上腺功能不足；prednisone 每天 5 mg 以上連續 3 到 4 週，就足以誘發。成人裡大約有 1% 到 3% 的人正在用 glucocorticoid，數量並不少。
接受免疫檢查點抑制劑 (ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab) 治療的人，也可能發生不可逆的原發或續發性 AI，典型在開始治療後 2 到 8 個月之間出現。
最不能漏的是腎上腺危象 (adrenal crisis) 的警訊：低血壓、對升壓劑沒反應的休克、嚴重低血鈉合併意識改變。在 Addison 病 (原發性 AI) 的病人裡，危象佔了 15% 的死因；而且高達 50% 的病人，在確診之前至少經歷過一次危象。換句話說，危象常常就是這個病第一次被認出來的場合。
第一步篩檢：早上的 cortisol
篩檢的第一線是晨間血中 cortisol，大約上午 8 點抽，前提是病人作息正常、夜睡晝醒。cortisol 有明顯的日夜節律，清晨將醒時最高、午夜入睡時最低，所以時間點很重要。
結果的判讀大致分成三段。
低於 5 µg/dL，在有臨床懷疑的人身上高度可能就是 AI。原發性 AI 典型就落在這一段。
高於 10 µg/dL，表示下視丘-腦下垂體-腎上腺軸相對正常，臨床上有意義的 AI 機率很低。
落在 5 到 10 µg/dL 的中間區間 (intermediate)，就需要重抽一次晨間 cortisol，或進一步做 cosyntropin 刺激試驗。
這幾個切點背後有不少數據支持。在 804 人的世代裡，晨間 cortisol 高於 16 µg/dL 對 AI 的陰性預測值達 98.7%，基礎 cortisol 低於 3.6 µg/dL 的陽性預測值 93.2%。
另一項 1135 人的研究中，基礎 cortisol 不低於 10 µg/dL 可排除 AI 達 98.8%。各家研究的切點略有差異，但方向一致：夠高就能排除，夠低就高度懷疑。
同一管血最好一起測血漿 ACTH，用來分型。原發性 AI 的 ACTH 幾乎都升高，常超過 100 pg/mL (參考範圍 15 到 65 pg/mL)；續發性與類固醇引起的 AI 則偏低或落在參考範圍低端，通常低於 20 pg/mL。但 ACTH 不能單看，一定要搭配晨間 cortisol 一起判讀。
當 cortisol 卡在不確定的區間時，DHEAS (dehydroepiandrosterone sulfate) 可以幫忙。原發性 AI 所有腎上腺皮質類固醇都低，包含 DHEAS；當 cortisol 落在 5 到 9.9 µg/dL 之間，DHEAS 高於 60 µg/dL 可在 98.7% 的病人排除 AI (但老年人一個偏低的 DHEAS 不能拿來反推就是 AI)。DHEAS 的血中濃度比 cortisol 高出好幾個數量級、半衰期 7 到 10 小時，是相對穩定的軸功能指標。
近期也有人研究在家採檢的晨間唾液游離 cortisol，唾液游離 cortisol 高於 180 ng/dL (5 nmol/L) 可排除 AI，敏感度 95%。這是新方法，還不是標準首選，但當總 cortisol 受結合蛋白影響時，可以當替代。
確診：cosyntropin 刺激試驗
晨間 cortisol 落在灰區、或想進一步確認時，做 cosyntropin (ACTH 1-24) 刺激試驗。給 250 µg 靜脈或肌肉注射，在給藥前與給藥後 60 分鐘 (部分研究取 30 或 60 分鐘) 測血中 cortisol。
傳統的判讀是：刺激後峰值 cortisol 達到 18 µg/dL 以上算反應足夠；若峰值在 5 µg/dL 以下，或刺激明顯不足，就指向 AI。如果病人基礎 cortisol 已經很低、ACTH 又高，原發性 AI 其實已經成立，這時就不必再做這個動態試驗。
新舊 assay 的切點有一點爭議值得知道。較新的 cortisol assay 校正後，有人主張用更低的峰值切點。一篇納入 28 篇研究、1437 人的統合分析顯示，cosyntropin 250 µg 給藥後 30 或 60 分鐘，峰值 cortisol 切點取在 18 到 20 µg/dL 時，對 AI 診斷的敏感度只有 64%、特異度 93%。
這個數字的意思是：用 18 到 20 µg/dL 當切點，部分續發性 AI，尤其是發生不久的 ACTH 缺乏，可能出現看似正常的 cosyntropin 反應而被漏掉。因為短期 (數天到數週) 的 ACTH 缺乏，腎上腺還沒萎縮，對外來的 ACTH 仍能反應。切點本身也會隨實驗室的 assay 而變。
遇到 cosyntropin 結果正常或模稜兩可、但臨床上仍高度懷疑續發性 AI 的人，還有 overnight metyrapone test、胰島素誘發低血糖試驗 (insulin tolerance test)、glucagon 刺激試驗可選。這幾項對辨識續發性 AI 準確，但實務上很少用到：metyrapone 未必隨手可得，後兩者也相當耗資源、特殊中心外不易執行。
分清是哪一種：primary 還是 secondary
分型靠的是同一個晨間，同時測 cortisol、ACTH、DHEAS 這三項，再加上 aldosterone 與 renin。三型的典型組合整理如下。
| 類型 | 晨間 cortisol | ACTH | DHEAS | aldosterone / renin |
|---|---|---|---|---|
| 原發性 (primary) | 低，常 < 5 µg/dL | 高，常 > 100 pg/mL | 低 | aldosterone 低、renin 高、常有高血鉀 |
| 續發性 (secondary) | 低或中間 (5 到 10 µg/dL) | 低或低端，常 < 20 pg/mL | 低或偏低正常 | 相對正常 |
| 類固醇引起 | 低或中間 | 低或低端，常 < 20 pg/mL | 低或偏低正常 | 相對正常 |
關鍵差別在 ACTH 的方向。原發性 AI 是腎上腺本身壞了，腦下垂體拚命分泌 ACTH 卻拉不動 cortisol，所以 ACTH 升高；續發性與類固醇引起的 AI 是上游的訊號不夠，ACTH 本身就低。
aldosterone 與 renin 用來定位是不是原發性。aldosterone 由血管收縮素 II 和血中鉀調節，不靠 ACTH，所以續發性與類固醇引起的 AI 礦物皮質素並不缺、aldosterone 相對正常。只有原發性 AI 才會 aldosterone 缺乏，表現為 renin 升高、aldosterone 偏低、高血鉀。
要再分清楚續發性與類固醇引起的這兩種，抽血幫不上忙，因為兩者生化上都是低 ACTH 加上低或偏低正常的 DHEAS。只能靠病史。
類固醇引起的 AI 來自外源性的超生理劑量 glucocorticoid，不限口服或靜脈，吸入、鼻噴、關節注射、外用都算，整條軸都被壓下去。
續發性 AI 則來自腦下垂體本身的病變，例如腫瘤、垂體炎、Sheehan 症候群、放射線或 opioids。
確立是原發性 AI 之後，再往下找病因：測 21-hydroxylase 抗體 (超過 90% 的自體免疫原發性 AI 為陽性，可確認自體免疫腎上腺炎)、極長鏈脂肪酸、17-hydroxyprogesterone；只有在化驗仍定不出原因時，才安排腹部電腦斷層。
若確立是續發性 AI，重點就轉到腦下垂體：評估其他標的腺體的軸 (TSH 與 thyroxine、prolactin、生長激素與 IGF-1、性腺軸 FSH/LH)，並做腦下垂體磁振造影。
類固醇引起的續發性 AI 怎麼評估
因為用類固醇的人實在太多，2024 年美國內分泌學會與歐洲內分泌學會 (European Society of Endocrinology) 合作出了一份專門針對類固醇引起 AI 的指引。它的判讀邏輯和上面一致，但有幾個前提條件特別要記住。
第一個前提：還在用超生理劑量時，不要去驗 cortisol、也不要做動態試驗。此時下視丘-腦下垂體-腎上腺軸被壓抑本來就是預期的，測了沒有意義。超生理劑量指的是高於生理替代量（生理替代量大約是每天 hydrocortisone 15 到 25 mg、prednisone 或 prednisolone 4 到 6 mg、dexamethasone 0.25 到 0.5 mg），高於此即為超生理。必須先把劑量減到接近生理量，再來評估恢復。
常見全身性 glucocorticoid 的等效劑量、效價與作用時間整理如下（改自 2024 ES/ESE 指引 Table 1），做劑量換算或判斷哪一種會干擾檢驗時都用得上。
| 藥物 | 等效劑量 (mg) | 相對效價* | 血漿半衰期 (分鐘) | 生物半衰期 (小時) | 治療用途 |
|---|---|---|---|---|---|
| 短效、低效價 | |||||
| Hydrocortisone | 20 | 1.0 | 90–120 | 8–12 | 腎上腺功能不足替代 |
| Cortisone acetate | 25 | 0.8 | 80–120 | 8–12 | 腎上腺功能不足替代 |
| Deflazacort | 7.5 | 1.0 | 70–120 | 未定義 | Duchenne 肌肉失養症 |
| 中效、中等效價 | |||||
| Prednisone | 5 | 4.0 | 60 | 12–36 | 抗發炎、免疫抑制；腎上腺功能不足替代 |
| Prednisolone | 5 | 4.0 | 115–200 | 12–36 | 抗發炎、免疫抑制；腎上腺功能不足替代 |
| Triamcinolone | 4 | 5.0 | 30 | 12–36 | 抗發炎、免疫抑制 |
| Methylprednisolone | 4 | 5.0 | 180 | 12–36 | 抗發炎、免疫抑制 |
| 長效、最高效價 | |||||
| Dexamethasone | 0.5 | 30–60 | 200 | 36–72 | 抗發炎、免疫抑制；通常保留給嚴重、急性病況短期使用 |
| Betamethasone | 0.5 | 25–40 | 300 | 36–72 | 抗發炎、免疫抑制；通常保留給嚴重、急性病況短期使用 |
*相對效價以 hydrocortisone 為 1.0 為基準。
該警覺的時機，是在減量或停藥的階段。回溯性研究發現，長期口服 glucocorticoid 停掉後最初 3 到 6 個月死亡率會上升，這段時間 AI 最容易臨床顯現。
真要評估時，首選是晨間血中 cortisol，上午 8 到 9 點抽，距最後一劑類固醇至少 24 小時，而且不能是 dexamethasone。把它當成連續變項，數值越高越傾向已恢復，指引給的分層如下。
晨間 cortisol 落在灰區時，可用 250 µg 的 ACTH (1-24) 刺激試驗幫忙，30 與 60 分鐘測 cortisol，峰值低於約 18.1 µg/dL (500 nmol/L，依 assay 而定) 指向 AI。但要提醒，使用類固醇時間還不長、腎上腺尚未萎縮的人，因為是直接刺激腎上腺，這個試驗的結果比較不可靠；指引也不建議在減停類固醇時常規做動態試驗。
用藥本身會干擾判讀，但要分清楚是哪一種。dexamethasone 的麻煩不在檢驗——它和常規 cortisol 免疫分析法幾乎不交叉反應——而在藥理：強效、半衰期長，持續且非節律地壓抑整條軸，恢復也慢。
真正會干擾檢驗的是 hydrocortisone (本身就是 cortisol) 和 prednisolone (與免疫分析法高度交叉反應)。所以評估恢復時，建議把長效的 dexamethasone、betamethasone 換成短效的 hydrocortisone，停藥至少 24 小時再測；若病人用的是 prednisolone，半衰期長又會交叉反應，只停 24 小時常測到假性正常的 cortisol，必要時改用 LC-MS/MS (液相層析串聯質譜) 避開干擾。
不同 assay 之間的差異也大到不能忽略。在同一批做 250 µg ACTH 試驗的病人，用來排除 AI 的基礎 cortisol 切點，在三種免疫分析法之間就介於 12.2 µg/dL (336 nmol/L) 到 18.3 µg/dL (506 nmol/L)。免疫分析法常因與其他類固醇代謝物交叉反應而高估 cortisol。臨床上一定要知道自己實驗室用的是哪一套切點。
幾個容易把人帶歪的陷阱
隨機抽的 cortisol 不可靠，這點再強調一次。對夜班、日夜顛倒的人，得等節律回復正常 (例如放假、週末恢復正常作息) 再測，或者改用動態試驗，否則晨間值會假性偏低。
壓力或血流動力學不穩時，不要為了抽血延誤治療。重症或血流動力學不穩、疑似 AI 的人，應立即給高劑量靜脈 glucocorticoid，先別等抽血。若給藥前來得及先抽 cortisol、ACTH、DHEAS 當然有診斷價值，但絕不能因此等抽血而拖延救命的治療。
結合蛋白的狀態會讓總 cortisol 失真，這是最常把人診斷錯的一類陷阱。口服雌激素、荷爾蒙治療、懷孕都會大幅增加肝臟製造的 cortisol 結合球蛋白 (cortisol-binding globulin, CBG)，使總 cortisol 偏高、但游離 cortisol 其實沒變，結果可能因為表面正常的數值而把 AI 錯誤排除。建議等高雌激素狀態解除之後 1 個月再測總 cortisol，或直接測血中游離 cortisol。
反過來，低白蛋白或低蛋白狀態 (肝硬化、重症) 會讓總 cortisol 偏低、游離 cortisol 卻可能正常，反而把人錯診成 AI。這類病人應該測血中游離 cortisol 或唾液 cortisol。在上述的指引切點裡，CBG 或白蛋白異常的人本來就不適用。
最後一個提醒常被忽略：類固醇引起 AI 的恢復判讀，要在停掉最近一劑類固醇代謝物 24 小時後測晨間 cortisol，達到 10 µg/dL 以上才建議停藥。
