長期的血糖偏高，會使身體容易出現視網膜、神經、腎臟等小血管病變，和中風、心肌梗塞、周邊血管阻塞等大血管病變。目前第二型糖尿病的診斷標準，以視網膜病變會大幅增加的血糖臨界值為準，即空腹血糖 126 mg/dl 或糖化血色素 (HbA1c) 6.5%。
小血管病變
只要降低 HbA1c，就能減少小血管病變的風險，這是不管第一型或第二型糖尿病，都能從臨床試驗看到的結果。以診斷標準來看，如果把 HbA1c 下降到接近正常值，應該能把小血管病變的機率減到最低。
但是要把 HbA1c 降到接近正常（< 6.5%或接近 6%），第一型糖尿病會有胰島素治療造成低血糖的風險，第二型糖尿病可能需要很多藥物才能達標。
大血管病變
中風、心肌梗塞等心血管疾病，以至於死亡率，都跟糖尿病患的 HbA1c 有關。英國新診斷第二型糖尿病的大型研究 UKPDS 的觀察結果顯示，HbA1c 只要少 1%，中風少 12%、心肌梗塞少 37%、周邊動脈阻塞少 43%、糖尿病相關死亡少 21%、總死亡率少 14%。統計 HbA1c 從 10% 到 6% 之間，都呈現這樣的關聯性。
但是在隨機對照的臨床試驗中，把糖尿病人的 HbA1c 降低，卻不見得能看到心血管疾病減少。
前述的 UKPDS 研究，在長達 10 年的追蹤後，積極控制血糖的病人，HbA1c 平均降到 7%，比對照組低了 0.9%。所有糖尿病相關併發症減少了 12%，小血管病變減少 25%，達統計上的顯著差異。
理論上，大血管病變也應該會減少。然而以胰島素或 sulfonylurea 藥物控制血糖的病人，心肌梗塞雖然減少 16%，卻未達到統計上的顯著差異 (p = 0.052)。糖尿病相關死亡風險減少 10% (p = 0.34)，總死亡率減少 6% (p = 0.44)，跟對照組都沒有顯著差異。只有用 metformin 藥物治療的肥胖病人，死亡率和心肌梗塞有明顯的減少。
UKPDS 的臨床試驗結束後，再追蹤病人 10 年。原本在胰島素或 sulfonylurea 組的病人，心肌梗塞和總死亡率的減少，才顯示統計上的差異。
綜合其他的大型研究結果，第一型和第二型糖尿病，在新診斷後積極控制血糖，可以減少小血管病變。至於大血管病變和死亡率，在臨床試驗期間可能無法看到差異，要把追蹤時間拉長，才能看到明顯的改善。
這麼說，只要不會低血糖，應該把 HbA1c 降到越低越好才對。可是另一個大型試驗的結果，卻讓人意外！
ACCORD 研究
ACCORD 研究的目的，是要看積極控制血糖，能否減少第二型糖尿病的心血管疾病發生。積極控制組病的 HbA1c 目標，是從原本的 8.1% 降到小於 6%，標準治療組的 HbA1c 目標是降到 7% 至 7.9%。
在試驗開始一年後，積極控制組的 HbA1c 已經降到 6.4%，標準組是 7.5%。但是在追蹤 3.5 年之間，積極控制組的死亡率卻比標準組高了 22%，ACCORD 試驗因此提早結束。
心肌梗塞、中風、心血管疾病死亡的風險，積極控制組下降了 10%，但可能因為提早結束，未達統計上的顯著差異 (p = 0.16)。
血糖控制比較好，死亡率反而比較高，怎麼會這樣？
這要先看參與研究的對象是什麼病人。原來 ACCORD 研究的病人，都是已經有心血管疾病、或者心血管疾病風險較高者。其中有七成的病人，糖尿病罹病時間在五年以上，四成病人已經有糖尿病超過十年。前述 UKPDS 的病人，都是新診斷的病人。兩個研究的對象是完全不同的糖尿病。
是否因為 HbA1c 比較低，比較容易低血糖，才造成較高的死亡率？
雖然低血糖的發生率，在積極控制組比較高，但是 ACCORD 的研究團隊分析了兩組病人的嚴重低血糖事件、體重變化、藥物等，找不到能夠解釋死亡率增加的原因。
HbA1c 不要太低？
ACCORD 研究的意外發現，有些人的看法是：罹病較久、已有心血管疾病或風險高的糖尿病，積極控制血糖反而增加死亡率，所以不用把血糖控制太好。
嗯，這就是 ACCORD 研究的結果，有什麼問題嗎？
問題很大！
就像沒把 UKPDS 和 ACCORD 的研究對象分開來看一樣，ACCORD 研究的兩組病人，甚至同樣在積極控制組的病人，也要分開來看。
把 ACCORD 的病人做血糖和死亡率的分析，會發現
- 研究開始時的 HbA1c，比最後一次 HbA1c 或 HbA1c 的降幅，跟死亡率更有關。
- 平均的 HbA1c 越高，死亡率越高。
- 積極控制組的 HbA1c 從 9% 到 6%，死亡率呈直線下降。只有 HbA1c > 7% 的人，死亡率才比標準組高。
不是「積極控制血糖」會增加死亡率。因為積極控制血糖，HbA1c 下降，死亡率也下降。是積極控制血糖、血糖仍無法下降到 7% 的病人，死亡率才增加。
個別化的意義
2008 年 ACCORD 研究發表後，糖尿病的控制原則，變得更加強調個別化訂定 HbA1c 目標。以美國糖尿病學會的治療指引為例，原則上以 HbA1c < 7% 為目標，如果有嚴重低血糖病史、已有嚴重的糖尿病大小血管病變、較多共病症、糖尿病罹病時間較長等病人，可以放寬 HbA1c 目標為 < 8%。
如果因為 ACCORD 的結果，認為已有併發症或心血管疾病的病人，甚至只要是老年人，就不需要把 HbA1c 降到 < 7%，直接設定以 8% 為目標，我覺得是過度解讀。
應該仍要試著把 HbA1c 降到 7% 以下，大小血管併發症和死亡率，可能得到改善。如果病人有低血糖的風險、已有其他共病、或年紀很大，真的降不下來，就不強求。因為真的降不下來，還硬要降，就可能增加死亡率了。
如果病人是新診斷的糖尿病，都還沒有併發症或共病症，那就不該只以 HbA1c < 7% 為目標，應該試著以 < 6.5% 為目標。
