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2017年8月9日 星期三

糖尿病 - 血糖目標個別化的意義

作者:劉漢文


長期的血糖偏高,會使身體容易出現視網膜、神經、腎臟等小血管病變,和中風、心肌梗塞、周邊血管阻塞等大血管病變。目前第二型糖尿病的診斷標準,以視網膜病變會大幅增加的血糖臨界值為準,即空腹血糖 126 mg/dl 或糖化血色素 (HbA1c) 6.5%。


小血管病變


只要降低 HbA1c,就能減少小血管病變的風險,這是不管第一型或第二型糖尿病,都能從臨床試驗看到的結果。以診斷標準來看,如果把 HbA1c 下降到接近正常值,應該能把小血管病變的機率減到最低。

但是要把 HbA1c 降到接近正常(< 6.5%或接近 6%),第一型糖尿病會有胰島素治療造成低血糖的風險,第二型糖尿病可能需要很多藥物才能達標。


大血管病變


中風、心肌梗塞等心血管疾病,以至於死亡率,都跟糖尿病患的 HbA1c 有關。英國新診斷第二型糖尿病的大型研究 UKPDS 的觀察結果顯示,HbA1c 只要少 1%,中風少 12%、心肌梗塞少 37%、周邊動脈阻塞少 43%、糖尿病相關死亡少 21%、總死亡率少 14%。統計 HbA1c 從 10% 到 6% 之間,都呈現這樣的關聯性。

但是在隨機對照的臨床試驗中,把糖尿病人的 HbA1c 降低,卻不見得能看到心血管疾病減少。

前述的 UKPDS 研究,在長達 10 年的追蹤後,積極控制血糖的病人,HbA1c 平均降到 7%,比對照組低了 0.9%。所有糖尿病相關併發症減少了 12%,小血管病變減少 25%,達統計上的顯著差異。

理論上,大血管病變也應該會減少。然而以胰島素或 sulfonylurea 藥物控制血糖的病人,心肌梗塞雖然減少 16%,卻未達到統計上的顯著差異 (p = 0.052)。糖尿病相關死亡風險減少 10% (p = 0.34),總死亡率減少 6% (p = 0.44),跟對照組都沒有顯著差異。只有用 metformin 藥物治療的肥胖病人,死亡率和心肌梗塞有明顯的減少。

UKPDS 的臨床試驗結束後,再追蹤病人 10 年。原本在胰島素或 sulfonylurea 組的病人,心肌梗塞和總死亡率的減少,才顯示統計上的差異。

綜合其他的大型研究結果,第一型和第二型糖尿病,在新診斷後積極控制血糖,可以減少小血管病變。至於大血管病變和死亡率,在臨床試驗期間可能無法看到差異,要把追蹤時間拉長,才能看到明顯的改善。

這麼說,只要不會低血糖,應該把 HbA1c 降到越低越好才對。可是另一個大型試驗的結果,卻讓人意外!


ACCORD 研究


ACCORD 研究的目的,是要看積極控制血糖,能否減少第二型糖尿病的心血管疾病發生。積極控制組病的 HbA1c 目標,是從原本的 8.1% 降到小於 6%,標準治療組的 HbA1c 目標是降到 7% 至 7.9%。

在試驗開始一年後,積極控制組的 HbA1c 已經降到 6.4%,標準組是 7.5%。但是在追蹤 3.5 年之間,積極控制組的死亡率卻比標準組高了 22%,ACCORD 試驗因此提早結束。

心肌梗塞、中風、心血管疾病死亡的風險,積極控制組下降了 10%,但可能因為提早結束,未達統計上的顯著差異 (p = 0.16)。

血糖控制比較好,死亡率反而比較高,怎麼會這樣?

這要先看參與研究的對象是什麼病人。原來 ACCORD 研究的病人,都是已經有心血管疾病、或者心血管疾病風險較高者。其中有七成的病人,糖尿病罹病時間在五年以上,四成病人已經有糖尿病超過十年。前述 UKPDS 的病人,都是新診斷的病人。兩個研究的對象是完全不同的糖尿病。

是否因為 HbA1c 比較低,比較容易低血糖,才造成較高的死亡率?

雖然低血糖的發生率,在積極控制組比較高,但是 ACCORD 的研究團隊分析了兩組病人的嚴重低血糖事件、體重變化、藥物等,找不到能夠解釋死亡率增加的原因。


HbA1c 不要太低?


ACCORD 研究的意外發現,有些人的看法是:罹病較久、已有心血管疾病或風險高的糖尿病,積極控制血糖反而增加死亡率,所以不用把血糖控制太好。

嗯,這就是 ACCORD 研究的結果,有什麼問題嗎?

問題很大!

就像沒把 UKPDS 和 ACCORD 的研究對象分開來看一樣,ACCORD 研究的兩組病人,甚至同樣在積極控制組的病人,也要分開來看。

把 ACCORD 的病人做血糖和死亡率的分析,會發現

  • 研究開始時的 HbA1c,比最後一次 HbA1c 或 HbA1c 的降幅,跟死亡率更有關。
  • 平均的 HbA1c 越高,死亡率越高。
  • 積極控制組的 HbA1c 從 9% 到 6%,死亡率呈直線下降。只有 HbA1c > 7% 的人,死亡率才比標準組高。

不是「積極控制血糖」會增加死亡率。因為積極控制血糖,HbA1c 下降,死亡率也下降。是積極控制血糖、血糖仍無法下降到 7% 的病人,死亡率才增加。


個別化的意義


2008 年 ACCORD 研究發表後,糖尿病的控制原則,變得更加強調個別化訂定 HbA1c 目標。以美國糖尿病學會的治療指引為例,原則上以 HbA1c < 7% 為目標,如果有嚴重低血糖病史、已有嚴重的糖尿病大小血管病變、較多共病症、糖尿病罹病時間較長等病人,可以放寬 HbA1c 目標為 < 8%。

如果因為 ACCORD 的結果,認為已有併發症或心血管疾病的病人,甚至只要是老年人,就不需要把 HbA1c 降到 < 7%,直接設定以 8% 為目標,我覺得是過度解讀。

應該仍要試著把 HbA1c 降到 7% 以下,大小血管併發症和死亡率,可能得到改善。如果病人有低血糖的風險、已有其他共病、或年紀很大,真的降不下來,就不強求。因為真的降不下來,還硬要降,就可能增加死亡率了。

如果病人是新診斷的糖尿病,都還沒有併發症或共病症,那就不該只以 HbA1c < 7% 為目標,應該試著以 < 6.5% 為目標。


2017年8月5日 星期六

為什麼 SU 可以飯後吃?

作者:劉漢文


看到蓉藥師寫的《降血糖藥,到底飯前還是飯後吃?》,把各種血糖藥的服用方式,都清楚的介紹,也釐清了許多服藥時間的問題。

其中促進胰島素分泌的磺醯脲類 (sulfonylurea, SU),包含 glimepiride、glipizide、gliclazide、glibenclamide 等藥物的部分:

『因為會直接促進胰島素分泌的關係,有些人會覺得跟 GLINIDE 一樣要飯前吃,吃藥後吃飯降餐後血糖剛好,但是 SU 這類藥發揮藥效的時間不快,最快的要兩個小時左右作用最強,最慢的要六個小時作用才最強,所以沒差吃飯的半個小時一個小時,飯前飯後吃都可以,記得吃比較重要。』

雖然這麼說,但是醫生開立 SU 類藥物,常常都還是請病人在飯前服用。

因為即使 SU 類藥物發揮藥效的時間不快,但提早刺激胰臟分泌胰島素,不是能比較快控制餐後血糖嗎?


SU 的藥物動力學實驗


這個想法雖然很合理,但是實際上是否這樣,要看看實驗的結果。

一篇日本學者的研究,比較 glimepiride 一天吃一次、跟早晚吃一次的差別。找了 8 個第二型糖尿病的成人,先服用 glimepiride 2 mg 一天一次的劑量 4 週,讓 SU 達到穩定的血中濃度後,再隨機分成 2 mg 一天一次和 1 mg 早晚一次。

再過 4 週後,對服藥時間不同的兩組病人,檢測血中的 glimepiride 藥物濃度、血糖、胰島素濃度、C-胜肽濃度的變化。

藥物濃度,一天吃一次的有一個高峰,早晚一次的有兩個高峰。到達最高藥物濃度的時間,分別是 1.88 小時和 2.3 小時。



但是血糖的變化,兩組幾乎是一樣的。



胰島素的濃度變化,兩組也幾乎是一樣的。



C-胜肽 (C-peptide) 在胰島素原 (proinsulin) 裂解時,與胰島素一起等量產生。胰島素在血中的半衰期只有 3 至 5 分鐘,C-胜肽則有 20 到 30 分鐘,可以用來評估糖尿病患自身分泌胰島素的能力。

C-胜肽濃度的變化,在兩組也幾乎一樣。



食物對藥物濃度的影響


如果有人心存疑問,把這篇研究的全文找出來看,會發現一天一次和早晚一次,都是飯前給藥。

依 glimepiride 藥物仿單的說明,如果跟食物同時吃,達到血中最高藥物濃度的時間會稍微增加 12%,平均血中最高濃度稍微減少 8%,藥物濃度的曲線下面積減少 9%。

仿單上的給藥方式,是一天一次,隨早餐或第一個主餐服用。沒有強調要飯前吃。


Glipizide 要飯前吃?


另外一個 SU 類藥物,glipizide 的藥物仿單,則特別寫 glipizide 應該在 30 分鐘前給藥,以達到控制飯後血糖的效果。

這個建議是基於一些 1980 年前後的報告,發現 glipizide 跟食物一起服用,不會影響藥物最終的吸收比率,但是會讓吸收的時間延後半小時。如果在飯前 30 分鐘吃,血中胰島素濃度會比較快上升,餐後血糖會下降比較多。

這應該就是大家印象中,SU 類藥物,尤其是藥效相對較短的 glipizide 要飯前給藥的原因。

可是另一篇 1995 年的研究,把 glipizide 分成一天一次,和一天二次、四次、八次等,與吃飯時間重疊的時間服用,發現藥物濃度最高點,在多次給藥的病人會較低和延後,但是曲線下面積不變。

空腹血糖、24 小時的血糖變化、24 小時的血中 C-胜肽濃度,在各組都沒有明顯的差異。


短期與長期用藥的差異


為什麼前面的實驗發現飯前給藥比較好,後面的實驗卻發現沒影響?

原來前面的實驗,是研究從來沒吃過 SU 類藥物的病人,在第一次用藥的血糖變化,而且只有看一餐的時間。

後面的實驗,是先給病人用藥三個月了,才分組作實驗,而且蒐集了 24 小時的血糖變化。

SU 類藥物的藥效,是作用在胰臟 β 細胞的 ATP-敏感型鉀離子通道 (ATP-sensitive K channel) 上的 SU 受體,使鉀離子通道關閉。細胞膜電位改變後,鈣離子通道開啟,鈣離子進入細胞內促使胰島素釋放。

在長期使用下,SU 類藥物對血糖的影響,決定於藥物在 SU 受體上作用的時間,而非血中藥物濃度的變化。


長期使用,藥物濃度影響小


從實驗結果知道,SU 類藥物在長期使用下,雖然給藥次數或時間點不同,達到藥物濃度最高的時間點不同,可是控制血糖的藥效是一樣的,受食物的影響也很小。

所以,也許能讓病人服藥更簡單,在飯後吃也可以。


2017年8月2日 星期三

壞膽固醇怎麼算?

作者:劉漢文


這篇文章是回應元氣網《每天吃清淡 高血脂照樣來敲門》的報導。可能是演講的內容太難了,記者沒聽懂吧?文中有許多錯誤。後來在元氣網的臉書專頁反應後,元氣網有修正部分內容。


總膽固醇不是用算的


抽血報告的總膽固醇,不是計算出來的,是真的檢驗出來的。低密度脂蛋白膽固醇才會用公式算。

這個公式叫 Friedewald Formula,是 1972 年由 William Friedewald 提出的。

血中的膽固醇,最主要是由高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL) 所攜帶。

其中 LDL 所帶的膽固醇比例最多。LDL 顆粒如果進入血管內皮,會引起發炎反應,形成動脈硬化,所以低密度脂蛋白上的膽固醇 (LDL-C) 稱為壞的膽固醇。

因為檢驗 LDL-C、VLDL-C 要用超高速離心法,在當時比較昂貴、不普遍。Friedewald 醫師就以血中極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL-C) 與三酸甘油酯 (TG) 比例約 1:5 的原理,把 VLDL-C 用 TG 除以 5 來取代。

公式就變成:LDL-C = 總膽固醇 - HDL-C - TG/5

其中三酸甘油酯要先除以 5,不是新聞原本寫的全部除以 5。

這個公式因為簡單,成本較低,使用很普遍。現在有很多醫院,可以用超高速離心法,直接驗 LDL-C 的濃度,但還是很多人用公式計算。
 

不適用 TG 高的人


血中 TG 很高 (> 400 mg/dl) 或很低的時候,VLDL-C 和 TG 的比例就不會是 1:5,用這個公式算 LDL-C 就會失準。

最好直接檢測 LDL-C 濃度。


公式不能拿來算總膽固醇


檢驗總膽固醇、HDL-C、TG 是比較簡單的事,甚至直接驗 LDL-C 都很普遍了。怎麼會用粗估的 Friedewald 公式來算總膽固醇?

而且總膽固醇和 HDL-C 的濃度,要用來計算 Non-HDL-C。


Non-HDL-C 也很重要


Non-HDL-C 的算法,是總膽固醇的濃度,減掉 HDL-C 的濃度。就是所有 HDL-C 以外的膽固醇的意思。這些都是血中跟動脈硬化相關的脂蛋白上的膽固醇。

Non-HDL-C 是比總膽固醇更重要的血脂治療目標。


看 LDL-C、Non-HDL-C


所以總膽固醇偏高,的確不用太擔心。還要看 LDL-C 是多少,看 Non-HDL-C 是多少。


DXA 體脂肪測量

作者:劉漢文


DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) 雙能量 X 光吸收儀,除了能測量骨密度,也可以用來分析身體組成,看肌肉、體脂肪的量和百分比。


像一張床的 DXA


較準確


測定體脂肪和肌肉的方法有很多。最標準的是水中秤重法,但是很麻煩,臨床上不可行。目前最常見的是以生物組抗分析 (Bioelectrical Impedance Analysis, BIA) 來測量。

平常用的體脂機,就是用 BIA 的原理。但是 BIA 會受身體水分的影響,或是手掌潮濕都會使測定結果不準。

用 DXA 分析身體組成,誤差會比生物阻抗分析的儀器小,是相對比較精確、又能在臨床上執行的方式。

我用一般體脂機測的體脂肪,會在 18.5%~21% 之間變動。在醫者診所用 DXA 測,體脂肪是 25.7%。(終於知道自己還是算胖)



放射線暴露低


做 DXA 的缺點,是會暴露到放射線。但是暴露劑量約是一張胸部 X 光的 0.01 到 0.04 倍。

目前 DXA 身體組成分析還沒有健保給付,是自費項目。價格依備有 DXA 機器的院所自訂,大約會在一、兩千元上下。

老年人的肌少症受重視之後,需要以 DXA 測定肌肉量的病人變多,也許有可能納入健保給付吧!


2017年8月1日 星期二

醫者診所衛教講座

作者:劉漢文


醫者診所正舉辦一系列的免費衛教講座,我負責三場。

第一場 8 月 24 日「脂肪和膽固醇迷霧」



第二場 8 月 31 日「15 分鐘.了解骨鬆」



第三場 9 月 07 日「糖尿病的預防策略」


時間均為週四的中午 12 點半到 1 點,地點就在醫者診所。

都是免費講座,歡迎有興趣的朋友來參加!