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2017年5月31日 星期三

CETP 抑制劑 - 增加好膽固醇有用嗎?

作者:劉漢文


人體內的膽固醇,由親水性的脂蛋白攜帶,才能溶於血漿,隨著血液循環各器官。其中低密度脂蛋白 (LDL) 所帶的膽固醇比例最多,跟動脈硬化有關,所以低密度脂蛋白上的膽固醇 (LDL-C) 稱為壞的膽固醇。

高密度脂蛋白 (HDL) 負責把膽固醇輸送回肝臟代謝清除,所以高密度脂蛋白上的膽固醇 (HDL-C) 可以稱為好的膽固醇。由流行病學研究發現,高密度脂蛋白膽固醇較高的人,心血管疾病的風險較低。

由眾多的臨床試驗知道,用 statin (HMG-CoA 還原酶抑制劑) 藥物來降低 LDL-cholesterol,可以減少心血管疾病死亡。

那如果增加好的膽固醇 (HDL-C),能否減少心血管疾病呢?


CETP


在膽固醇的代謝途徑裡,膽固醇酯轉運蛋白 (cholesteryl ester transfer protein, CETP) 會讓高密度脂蛋白裡的膽固醇 (choleteryl ester) 轉換到極低密度脂蛋白 (VLDL) 和低密度脂蛋白 (LDL) 上,而把 VLDL 和 LDL 所攜帶的三酸甘油酯 (TG) 轉換到高密度脂蛋白。

如果 CETP 作用旺盛的話,就會讓 HDL-C 較低,而 LDL-C 較高。

而且含三酸甘油酯少、膽固醇多的低密度脂蛋白,屬於體積較小、密度較高的低密度脂蛋白顆粒 (small and dense LDL)。

這種 small and dense LDL,被認為較容易穿過血管內皮、氧化後被巨噬細胞吞噬,形成泡沫細胞,再進而形成動脈硬化。


CETP 抑制劑


如果抑制 CETP,是否能增加 HDL-C、減少 LDL-C 呢?答案是肯定的。只是提高 HDL-C 和減少 LDL-C 之後,能否讓心血管疾病的預後變好,要看臨床試驗才知道。

這期 NEJM 發表的研究結果,就是看 CETP 抑制劑 evacetrapib,對於心血管疾病風險高的病人,能否改善預後。

研究對象都是有使用 statin 藥物,血中 HDL-C < 80 mg/dl、LDL-C < 100 mg/dl 或 < 70 mg/dl,TG < 400 mg/dl。


沒有減少心血管事件


實驗組使用 CETP 抑制劑三個月後,LDL-C 減少了 31.1%,HDL-C 增加了 133.2%,對照組則是 LDL-C 增加 6%,HDL-C 增加 1.6%。

但是心血管疾病死亡、心肌梗塞、中風、心絞痛住院、冠狀動脈再通術等,兩組之間的發生率沒有差別,試驗也提早結束。


又一個失敗的 CETP 抑制劑


其實到目前為止,CETP 抑制劑的臨床試驗,雖然膽固醇的抽血結果都不錯,但是卻也都沒有減少心血管預後。

第一個 CETP 抑制劑 torcetrapib,讓 HDL-C 增加 63.4%,LDL-C 減少 20.6%。但是因為刺激醛固酮分泌,結果反而增加了心血管事件和總死亡率。

第二個藥物 dalcetrapib,是比較弱的 CETP 抑制劑,讓 HDL-C 增加 30%,但是對 LDL-C 沒有改變。在臨床試驗中,對心血管事件的預後也沒有影響。

另一個藥物 anacetrapib 的第三期臨床試驗,還在進行中,可能今年會有結果。


2017年5月18日 星期四

維他命 D 缺乏的爭議

作者:劉漢文


許多研究把血中 25(OH)D 的濃度小於 20 ng/ml,定義是維他命 D 缺乏 (Vitamin D Deficiency),濃度 30 ng/ml 以上,定義是充足 (Sufficiency)。

以這個濃度當標準,會發現美國和世界各地都有維他命 D 缺乏的現象。

但 2016 年 NEJM 的一篇文章,認為這樣的統計結果,是因為維他命 D 缺乏的血中濃度被錯誤定義了。


平均需要量和建議攝取量


美國國家醫學院 (Institute of Medicine, IOM) 制定的飲食參考攝取量,維他命 D 的平均需要量 (Estimated Average Requirement, EAR) 是 70 歲以下成人每天攝取 400 單位的維他命 D,可以讓 50% 的健康成人血中 25(OH)D 濃度達到 16 ng/ml。

建議攝取量 (Recommended Dietary Allowance, RDA) 則是每天攝取 600 單位維他命 D,讓至少 97.5% 的人,血中 25(OH)D 濃度達到 20 ng/ml。

文章作者認為,把建議攝取量 (RDA) 所達到的 25(OH)D 濃度,當成缺乏的標準,會高估維他命 D 缺乏的盛行率。

而且假設所有人,都把維他命 D 吃到建議攝取量 (RDA),整個常態分佈往右移,就會有人的維他命 D 超過上限攝取量 (Tolerable Upper Intake Level, UL)。依 IOM 的定義,是每天攝取 4000 單位維他命 D,血中 25(OH)D 濃度達 50 ng/ml。


濃度 30 ng/ml 才足夠?


照這樣看來,國內外的骨質疏鬆症治療指引,建議血中 25(OH)D 濃度要在 30 ng/ml 以上,是不是沒有必要呢?

其實骨鬆治療指引,和美國內分泌學會的維他命 D 缺乏的治療指引,血中 25(OH)D 濃度標準,與建議的維他命 D 補充劑量,都是依據臨床試驗的結果來制定。


制定的依據


臨床試驗發現副甲狀腺素的濃度,跟血中 25(OH)D 濃度呈相反關係。20(OH)D 濃度越低,副甲狀腺素濃度越高。當 25(OH)D 濃度介於 30-40 ng/ml 時,副甲狀腺素就不會再上升。


收集 20 個雙盲試驗的統合分析發現,越高的維他命 D 補充劑量和越高的 25(OH)D 濃度,越能預防跌倒和骨折。最佳預防效果是每天 700-1000 單位或血中 25(OH)D 濃度 30-44 ng/ml。

停經婦女的血中 25(OH)D 濃度,從 20 ng/ml 增加到 32 ng/ml,可以讓腸道對鈣的吸收增加 45-65%。

前面的統合分析,也發現一般的維他命 D 補充劑量,不會讓血鈣上升。要吃到每天 10 萬單位才會導致高血鈣!

最後,因為血中 25(OH)D 的真實濃度,可能因為檢驗方法的不同(放射免疫分析、高效液相層析儀等),而讓驗出來的數字有些許誤差。如果把建議值設定的高一點,不管用哪一種檢驗方法,都能確保真實濃度是足夠的。


30 ng/ml 以上為充足


所以,美國內分泌學會把 25(OH)D 濃度在 20 ng/ml 以下,定義為維他命 D 不足 (Deficiency);21-29 ng/ml,定義為維他命 D 缺乏 (Insufficiency);30 ng/ml 以上,定義為維他命 D 充足 (Sufficiency)。

這是多方面考量後的結果。提升 25(OH)D 濃度到 30 ng/ml 以上,可以盡量減少維他命 D 缺乏的影響。


上限攝取量一萬單位


美國內分泌學會建議的維他命 D 需要量,比 IOM 的建議攝取量 (RDA) 高。19 歲以上缺乏維他命 D 的成人(孕婦和哺乳婦女也是),建議每天攝取 1500-2000 單位。

上限攝取量 (UL) 是每日一萬單位,也比 IOM 的建議高很多。但是在這個範圍內,要造成高血鈣的機會其實非常低。


每個人都要驗 25(OH)D 嗎?


一般健康人不用篩檢,有維他命 D 缺乏風險者才需要檢驗。

風險包含:骨質疏鬆症、跌倒或非創傷性骨折病史的老年人、慢性腎衰竭、肝臟衰竭、腸道吸收不良的疾病、副甲狀腺機能亢進、懷孕和哺乳婦女等。

一般人只要注意有適度的陽光,從鮭魚、鮪魚、鯖魚、魚肝油、蛋、乳製品、蘑菇等食物來攝取維他命 D 即可。


2017年5月16日 星期二

原發性高醛固酮症的篩檢

作者:劉漢文


原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism, PA),佔高血壓的 5-10%,是最常見的次發性高血壓。

依美國 Endocrine Society 的建議,以下情況都應該用醛固酮/腎素比值 (aldosterone/renin ratio, ARR) 來篩檢高血壓病人是否有 PA:

  • 收縮壓 > 150 mmHg 或舒張壓 > 100 mmHg
  • 三種血壓藥 (含利尿劑),血壓 > 140/90 mmHg
  • 四種以上血壓藥才讓血壓 < 140/90 mmHg
  • 高血壓 + 低血鉀
  • 高血壓 + 腎上腺偶見瘤
  • 高血壓 + 睡眠呼吸中止症
  • 高血壓 + 有早發性高血壓、或 40 歲以下 CVA 的家族史
  • 高血壓 + 第一等親有 PA

以前認為最典型的高血壓合併低血鉀,其實只佔了原發性高醛固酮症的 20%,所以不能看到低血鉀才篩檢。


醛固酮/腎素比值 ARR


醛固酮/腎素比值 (aldosterone/renin ratio, ARR) 比單驗腎素的特異性高,比驗血鉀或醛固酮的敏感度高,是目前最可靠的篩檢方法。

不過有幾種假陽性或假陰性的情況要注意。

  • 低血鉀時可能呈現假陰性,因為低血鉀會抑制醛固酮分泌。
  • 停經前女性在黃體期、或有服用含雌激素的避孕藥,可能出現假陽性 (測 direct active renin concentration 才會,如果測 plasma renin activity 不會)
  • 腎功能不好的病人因為腎素的分泌減少,或者高血鉀促進了醛固酮分泌,可能出現假陽性。
  • 在腎素被刺激分泌時,會出現假陰性。如限鹽飲食、腎血管性高血壓、懷孕 (progesterone 助孕酮在鹽皮質激素受體拮抗了醛固酮的作用)、使用利尿劑 (包含 spironolactone)、使用 dihydropyridine 鈣離子阻斷劑、使用 ACEI 或 ARB 藥物。
  • 使用乙型交感神經阻斷劑 (β-blocker)、α-methyldopa、clonidine、非類固醇消炎藥,會抑制腎素,可能造成假陽性。
  • SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) 類抗憂鬱劑會下降 ARR,但還不確定是否會造成假陰性。



影響醛固酮/腎素比值的因素


篩檢前的準備


篩檢 ARR 之前,至少停用利尿劑 4 週,停用其他可能造成干擾的藥物 2 週 (能停 4 週更好),用比較不會影響結果的血壓藥 (如緩釋型 verapamil)。

如果沒辦法停藥,在判讀 ARR 結果時就要考慮藥物的影響。如果用的是會造成假陰性的藥物,ARR 結果是陽性,那就更有可能是原發性高醛固酮症。

在篩檢時應該先校正低血鉀,且鹽分攝取要照常。抽血時間在上午,直立姿勢 (坐、站、或行走) 已 2 到 4 小時的敏感度最好。

由於 ARR 只是篩檢的工具,至少要檢測超過 1 次,才能排除或進一步做醛固酮抑制測試。


ARR 切點


由於 ARR 是兩個數字的比值,只要腎素很低,醛固酮濃度就算是低的,也可以算出很高的 ARR,所以有人建議的篩檢方式要同時看醛固酮濃度至少大於 15ng/dL。

但是原發性高醛固酮症還有不同的亞型,有可能醛固酮濃度會在 15ng/dL 以下,所以也有人認為只要腎素很低、ARR 有高就算陽性。

ARR 的切點要多少,也沒有統一的數字,20、30、40 都有。內分泌學教科書 Williams Textbook of Endocrinology 寫的是:
  • 血清醛固酮濃度 15ng/dL 以上
  • 血清腎素活性 (plasma renin activity) 小於 1.0ng/mL/hour 或血清腎素濃度 (plasma renin concentration) 測不到

  • 血清醛固酮/血清腎素活性比值在 20 以上 (ng/dL 比 ng/mL)

篩檢陽性之後,醛固酮抑制測試還有幾種不同做法,就不在這篇文章討論了。

有些情況是光靠 ARR 就幾乎確診原發性高醛固酮症,比如年輕病人有低腎素、高血清醛固酮濃度、單側腎上腺腺瘤。


積極篩檢的目的


原發性高醛固酮症比一般的高血壓,更容易導致心肌梗塞、中風,有更高的心血管死亡率。

只要原發性高醛固酮症有被診斷,對治療的效果通常很好,心血管死亡率可降回跟一般高血壓相同。


2017年5月13日 星期六

吃抗甲狀腺藥物,可以哺乳嗎?

作者:劉漢文


甲狀腺亢進的婦女,吃抗甲狀腺藥物時,能不能哺乳呢?

先說答案:可以。

Methimazole 劑量在每天 20 mg 以下,Propylthiouracil  (PTU) 劑量在每天 450 mg 以下,可以哺乳。


抗甲狀腺藥物


口服的抗甲狀腺藥物,有三種不同成分。

Methimazole:甲美樂 (Thimazol)、利甲 (Lica)、免甲爽 (Methimazole)、甲硫嘧唑 (Methimazole)、美巴樂 (Mepazole) 等。除了懷孕第一孕期、或對 PTU 過敏以外,methimazole 是口服藥的首選。

Carbimazole:紐甲舒 (Newmazole)、抗泌腫 (Carbizo)。在體內會轉換成 methimazole,跟 methimazole 是同樣的作用方式。

Propylthiouracil (PTU):僕樂彼 (Polupi)、普樂治 (Procil)。對 methimazol 過敏、或懷孕第一孕期時的選擇。


台灣仿單列為禁忌


台灣這些藥物的仿單,只有 PTU 寫「授乳中的婦女應避免大量投予」,methimazole 和 carbimazole 都寫「服用 methimazole 的母親不應餵乳給嬰兒」、「哺乳婦勿用」,把授乳列為禁忌症。

對照國外的仿單和臨床試驗結果,這樣的建議似乎有點過時。


國外研究:沒有影響


學者研究過,只有約 0.1%-0.2% 的 口服 methimazole 會分泌到乳汁中。服用 40 mg 的 methimazole,只有 0.07 mg 會跑到乳汁中。

還有數個研究發現,服用 methimazole 或 carbimazole 的哺乳婦女,新生兒的甲狀腺功能都可以維持正常。甚至有婦女吃藥到甲狀腺功能太低,嬰兒的甲狀腺功能依然正常。

看小孩的智商和體格發展,母親哺乳時是否有吃 methimazole,對智商和體格都沒有差別。

PTU 分泌到乳汁中的比例,比 methimazole 更小,只有 0.007%-0.077%

美國 FDA 核准的 methimazole 仿單,認為有許多研究證實,吃 methimazole 的哺乳母親,對於嬰兒沒有臨床上的影響。


美國 ATA 指引:可以用


2017 年美國甲狀腺學會 (American Thyroid Association, ATA) 對懷孕和產後甲狀腺疾病的治療指引,認為要哺乳的甲亢婦女,methimazole 劑量在每天 20 mg 以下,PTU 劑量在每天 450 mg 以下,可以哺乳。

因為還是有小部分的藥物會進到乳汁,所以盡量用最小的有效劑量。

而且這些母親的小孩,當作一般小孩觀察生長發育就好,不建議例行檢查甲狀腺功能。


更安全的用法


ATA 的指引寫了哺乳時的最大劑量,但沒有寫服藥頻率。

Drugs.com 查到的用法,是在哺乳後馬上服藥,等 3 至 4 小時候再哺乳,讓母乳中的藥物濃度最小,就更不用擔心對寶寶的影響了。


2017年5月10日 星期三

美國 USPSTF:不建議篩檢甲狀腺癌

作者:劉漢文


美國的預防服務工作小組 USPSTF (US Preventive Services Task Force),更新了 2017 年對甲狀腺癌的篩檢建議。結論是:

「無症狀成人,不建議篩檢甲狀腺癌。」

在 USPSTF 的建議等級是 "D",不建議 (Discourage)。對於此項建議的確定度是 "Moderate"。

在 1996 年,USPSTF 已經建議不要對無症狀成人,用頸部觸診、超音波來篩檢甲狀腺癌。當時有另外一項建議,是針對孩童時期有放射線暴露病史的成人。但今年的更新只有針對一般無症狀成人。


篩檢無法降低死亡率


不建議篩檢,主要是因為對於死亡率沒有影響。早期篩檢出的甲狀腺癌,五年存活率 98%。

在甲狀腺癌分類裡,死亡率特別高的未分化型甲狀腺癌,進展快速,通常不是被篩檢出來的。而是在兩次篩檢之間,出現症狀了才被發現。


篩檢的風險大過益處


篩檢出甲狀腺癌,大部分會接受手術治療。開刀可能造成副甲狀腺低下、聲帶麻痺等。如果手術後接受放射碘治療,也有放射線引發癌症、或唾液腺受損等問題。

權衡治療可能帶來的風險,USPSTF 認為對無症狀成人,篩檢甲狀腺癌是弊大於利。


應該篩檢的族群


注意,不建議篩檢是指「無症狀」的人。有下列情況的人,可以做篩檢:

  • 有聲音沙啞、疼痛、吞嚥困難等,喉嚨不適的症狀。
  • 頸部有腫塊、腫大、不對稱、或其他原因需要做頸部檢查。
  • 孩童時期,有頭頸部放射線暴露病史,或因核災而暴露放射線。
  • 有甲狀腺癌風險較高的疾病(如:家族腺瘤性瘜肉症、遺傳性甲狀腺髓質癌、多發性內分泌腫瘤)。
  • 第一等親有甲狀腺癌。


2017年5月1日 星期一

停經後婦女乳癌的骨鬆治療建議

作者:劉漢文


國際骨質疏鬆症基金會、國際停經學會等,共七個國際學會,今年針對停經後婦女的乳癌,因 aromatase inhibitor 治療造成相關骨質流失(Aromatase Inhibitor-associated Bone Loss,縮寫成 AIBL),發表共同治療建議

乳癌的癌細胞,大部分都是賀爾蒙接受器陽性,會受雌激素的刺激而讓癌細胞生長。乳癌術後、或轉移性乳癌,可以用賀爾蒙治療,阻斷雌激素的刺激,以抑制乳癌生長,減少復發的機會。

賀爾蒙治療的其中一類藥物,是 aromatase inhibitor(芳香環轉化酶抑制劑,簡寫成 AI),用在停經後婦女的乳癌治療。


Aromatase Inhibitor


停經後的婦女,體內雌激素的來源已經不是卵巢,而是腎上腺分泌的雄性素,經由 aromatase 轉換成雌激素。Aromatase inhibitor 把這個轉換的步驟抑制,就能阻斷雌激素生成。

AI 這類的藥物,可以分成三種,每一種都有很多不同的商品名:

  • Anastroazole(如 Arimidex 安美達)
  • Exemestane(如 Aromasin 諾曼癌素)
  • Letrozole(如 Femera 復乳納)


AI 藥物加速骨質流失


問題是,婦女停經後,因為雌激素減少,骨質流失已經比較快了。Aromatase inhibitor 藥物又讓雌激素濃度更低,使得骨質流失更快速,骨折的機會就更高。

統計起來,使用 AI 藥物,會讓骨頭密度流失,比正常停經女性增加 2 到 4 倍。使用 AI 藥物治療的女性,五年後發生骨折的機率約 18-20%。也就是 5 個病人裡,會有 1 個人因為 AI 藥物發生骨折。


評估骨折風險


現在的骨質疏鬆症診斷,是依據雙能量 X 光吸收儀測量的骨密度為標準。可以用 FRAX 骨折風險評估工具,計算 10 年內發生骨折的機會。

因為 FRAX 不是專為乳癌女性設計的工具,雖然可以把續發性骨質疏鬆症納入計算,但仍低估了 AI 藥物的影響。

而且 AI 藥物在治療期間,很可能就會發生急性骨折,會被 FRAX 這種計算 10 年風險的工具低估。

所以在使用 AI 藥物的停經後乳癌患者,骨折的風險評估,要在骨密度以外,再包含不同的危險因子。

照這篇治療建議,這些危險因子包含:骨密度 T 值 < -1.5、年齡 > 65 歲、BMI < 20 kg/m2、髖部骨折家族史、在 50 歲之後發生脆弱性骨折、口服類固醇 > 6 個月、類風溼性關節炎、抽菸。

評估和治療的建議,如下面的流程圖:



預防骨折


所有接受 AI 藥物的病人,都建議要有中等程度運動(阻力和負重運動),建議每天有 1200 毫克的鈣質攝取和 800-1000 單位的維生素 D。

如果病人開始用 AI 藥物時,沒有同時用雙磷酸鹽類藥物,建議做一次骨密度。如果 T 值 > -2.0,也沒有其他風險因子,建議一年後再做一次骨密度和評估危險因子。

如果沒有用骨鬆藥物,一年後骨密度減少 5-10% 以上,就要查是否有續發性骨鬆,且應該開始用骨鬆藥物來預防骨折。

如果病人開始、或正在用 AI 藥物,有上面的任 2 個危險因子,建議使用骨鬆藥物治療。如果骨密度 T 值 < -2.0,就不管有沒有危險因子,都應該用骨鬆藥物治療。


藥物選擇


AI 相關骨質流失(AIBL),藥物治療的選擇有三種,都屬於骨鬆藥物裡的破骨細胞抑制藥物(或抗吸收藥物):口服雙磷酸鹽類、針劑雙磷酸鹽類、和 denosumab。

每半年皮下注射 denosumab 60 毫克,和每半年靜脈滴注雙磷酸鹽類 zoledronate 4 毫克,對於 AIBL 的預防和治療的臨床試驗證據較充足。其中 denosumab 減少骨折的證據是最明確的。

口服雙磷酸鹽類藥物,臨床證據較缺乏,而且有順從性不好的問題。

建議只要病人有持續用 AI 藥物,就繼續使用骨鬆藥物(所以治療時間可以長達 5 到 10 年)。


雙磷酸鹽類作為輔助性療法


統合分析的研究發現,把雙磷酸鹽類藥物當作早期乳癌的輔助性療法(adjuvant therapy),可以減少停經後婦女的乳癌復發、遠端轉移、骨轉移復發、和乳癌死亡率。

有學者因此建議,對於有復發風險的乳癌婦女,把雙磷酸鹽類藥物當做例行的輔助性治療。這篇文章沒有做這麼直接的建議,但是如果在雙磷酸鹽類和 denosumab 兩者做選擇時,能否減少乳癌復發可以當作考量因素。

這裡的雙磷酸鹽類,指的是以 zoledronate 4 毫克每六個月靜脈滴注,和 clodronate 每天口服 1600 毫克。


追蹤骨密度


如果初始評估還不需要藥物治療,就一年後再追蹤骨密度。

如果用口服雙磷酸鹽類藥物,因為有順從性不好的問題,每 1-2 年追蹤骨密度。順從性不好或骨密度不理想,就轉換到針劑雙磷酸鹽類或 denosumab。

如果是用針劑雙磷酸鹽類、或 denosumab,就依個別病情,和所在地區的規範來追蹤骨密度。


治療藥物與健保給付規定


依這篇文章的建議,停經後婦女的 AIBL,以減少乳癌復發作優先考量的話,治療藥物可以選 zoledronate。如果主要考量是減少骨折,可以選 denosumab。

但是目前雙磷酸鹽類藥物和 denosumab,在癌症治療核准的適應症、和健保的給付條件,只適用有骨頭轉移的癌症病人。

兩種藥物在骨質疏鬆症的健保給付,則和其他的骨鬆藥物一樣,都只給付發生過骨折的病人。若骨密度 T 值不夠低,還要骨折兩次!

發生一次骨折,除了急性骨折的治療花費,後續照顧的醫療成本也會大幅增加。這篇對於預防 AIBL 的治療建議,再度凸顯了健保的不足,應該將骨鬆的初級預防納入給付。