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2017年1月18日 星期三

顯影劑檢查前,Metformin 的使用建議

作者:劉漢文


Metformin 是第二型糖尿病口服用藥的首選,主要作用在肝臟,能減少葡萄糖的輸出。Metformin 不會傷害肝臟或腎臟,但是需要腎臟幫忙排除。

Metformin 在腎臟的排除速度很快,口服 24 小時內就會排出 90%。

如果腎臟功能差的話,metformin 的排出變慢,藥物濃度累積,就可能造成副作用。其中最重要的就是乳酸中毒。

以前醫界很擔心乳酸中毒,所以對於適用 metformin 的腎臟功能規定很嚴格。現在知道,只要避開腎功能很差的人,發生乳酸中毒的比例其實很低。美國的 FDA 已經修改 metformin 使用的腎功能規定,腎絲球體過濾率 (eGFR) 在 30 mL/min/1.73m2 以下禁用,eGFR 在 30-45 之間減量使用。原則上 eGFR 在 60 以上的人都可以正常使用 metformin。

台灣的食品藥物管理署,近幾年也放寬腎功能限制,跟進美國 FDA 的規定,公告修改含 metformin 成分藥物的禁忌症


含碘顯影劑檢查


做電腦斷層 (CT) 或血管攝影的時候,可能會用到含碘的顯影劑,而含碘顯影劑有可能造成腎功能的急性損傷。如果腎功能受損,metformin 從腎臟排出的速度變慢,就有機會導致乳酸中毒。

強調一次,是顯影劑造成腎臟損傷,metformin 排除速度變慢,才有機會造成乳酸中毒。Metformin 本身不會傷害腎功能!


放射科的顯影劑使用指引


2008 年衛生署曾經公告 metformin 用藥注意事項,要醫師為病患注射顯影劑應先停用 metformin,且需確認病患術後之腎功能恢復正常,才能再開始使用該藥品。

雖然 2014 年、2015 年都有再針對 metformin 更改關於腎功能的規定,但是沒有再修改顯影劑使用的規範。

我查到 2010 年出版的中華民國放射線醫學會的顯影劑使用指引,建議使用 metformin 的受檢者,檢查前 48 小時應暫停使用,檢查後 48 小時確認腎功能再續用。

現在大部分的醫院 (應該說至少我工作的醫院),就是照這個建議。有用 metformin 的糖尿病患者,做含碘顯影劑的檢查前後都會停 metformin,至少停 4 天。

(中華民國放射線醫學會在 2017 年 3 月推出新版對比劑手册,metformin 使用者的建議就變成跟美國放射科學會一樣了)

美國 FDA 的建議


2016 年美國 FDA 的建議是,metformin 使用者如果 eGFR 介於 30-60 之間,或有肝臟疾病、酒癮、心臟衰竭病史,或顯影劑是動脈注射的 (一般是靜脈),在使用顯影劑的當下之前,暫停使用 metformin。

在顯影劑檢查後 48 小時,再評估一次 eGFR,腎功能正常就可以續用 metformin。

台灣目前的作法,不管是需要停藥的病人、或檢查前停藥的時間,都比美國 FDA 規定的還要多。


美國放射科學會的規範


美國放射科學會 (ACR) 在 2016 年的顯影劑使用手冊,有一章專門講 metformin。

ACR 認為 metformin 的使用者,沒有比其他人容易發生顯影劑急性腎損傷。符合 metformin 使用條件的病人,也沒有發生過使用顯影劑造成乳酸中毒的報告。

ACR 建議,本來沒有急性腎損傷證據的病人,且腎功能 eGFR 30 以上,靜脈注射含碘顯影劑前或後,都沒有必要停用 metformin。檢查後也沒有必要重新檢查腎功能。

已知有急性腎損傷,或慢性腎臟病 eGFR 小於 30 的病人,或動脈注射顯影劑有形成血栓風險的病人,在檢查當下之前暫停 metformin。檢查後停 48 小時,再評估一次腎功能,正常才續用 metformin。


檢查當天停 Metformin 較合理


美國 FDA 認為不是所有用 metformin 的人都要停藥,只有 eGFR 30-60 之間、或者有心衰竭、肝臟疾病等才需要停藥。

而且是接受顯影劑檢查當下再停藥就可以。從 metformin 在體內排除的速度來看,其實很合理,沒有必要在檢查前停 48 小時。

ACR 則是放寬到幾乎沒有限制,因為符合 metformin 用藥的病人,eGFR 一定是 30 以上,等於做顯影劑檢查,前後都不用停藥。

我認為配合食藥署的公告,最合理、可行的作法是:所有病人在顯影劑檢查當天停用 metformin。檢查後 48 小時,只要排尿正常,即可當作腎功能正常,續用 metformin。


糖尿病用藥,停 Metformin 就好


如果想照現在的習慣,檢查前、後都停 48 小時,那也沒關係。只是請停含 metformin 成分的用藥就好,非 metformin 的糖尿病藥不用停。

有幾次病人的糖尿病用藥不含 metformin,也被要求停藥,真是莫名其妙。


MRI 用 Gadolinium 當顯影劑,不用停 Metformin


核磁共振 (MRI) 檢查用的顯影劑是 gadolinium。據 ACR 的建議,使用一般劑量的 gadolinium 檢查,不需要事前停用 metformin。


2017年1月10日 星期二

孩童糖化血色素偏高,糖尿病機率高四倍

作者:劉漢文


目前糖尿病的診斷標準有四個:空腹血糖大於 126 mg/dl、口服葡萄糖試驗第二小時血糖大於 200 mg/dl、高血糖症狀及隨機血糖大於 200 mg/dl、糖化血色素大於 6.5%。

空腹血糖介於 100-125 mg/dl 之間、口服葡萄糖試驗第二小時血糖在 140-199 mg/dl 之間、糖化血色素在 5.7-6.4% 之間,定義為糖尿病前期。

這些診斷標準,是以糖尿病慢性併發症發生的風險為基礎。而糖尿病前期的人,比正常血糖的人,更容易變成糖尿病。

不過以前試驗的研究對象,大部分都是成人。孩童和青少年雖然適用這些診斷標準,但是有學者認為糖化血色素在孩童及青少年的研究很少,也許不能像成人一樣拿來預測糖尿病機率。

這期美國糖尿病學會的期刊,有一篇研究就是要釐清糖化血色素在孩童及青少年的角色。這篇研究以美國原住民社區為對象 (美國原住民屬於糖尿病風險較高的族群),追蹤了兩千個 10-19 歲沒有糖尿病的青少年、兩千個 20-39 歲沒有糖尿病的成人。每兩年抽血檢查糖化血色素、空腹血糖、和口服葡萄糖試驗,到兩組分別到 39 歲和 59 歲為止。


HbA1c 偏高,糖尿病機會高四倍


追蹤的結果,以糖化血色素 (HbA1c) 5.3% 以下為標準組,HbA1c 介於 5.4-5.6% 的男孩,發生糖尿病的機率已經增加。HbA1c 介於 5.7-6.4% 的男孩,機率是標準組的四倍。男性成人是三倍。



女孩的機率增加的更明顯。HbA1c 在 5.4-5.6% 之間的女孩,機率已經是三倍多。HbA1c 介於 5.7-6.4% 的,機率是標準組的七倍多。女性成人的機率增加跟男性類似。



這篇研究證明了糖化血色素在成人、孩童、青少年,都可以用來預測糖尿病的發生機會。而且糖化血色素的敏感性和特異性,跟空腹血糖、口服葡萄糖試驗預測糖尿病的能力接近。

也許有人會覺得,糖化血色素代表平均血糖,血糖越高的人越容易得到糖尿病,有什麼好奇怪的?

其實有這種統計分析,我們才知道得病機率增加多少。而且雖然我們訂糖化血色素在 5.7% 以下是正常,但是 5.4-5.6% 的人,得糖尿病的機會還是比 5.3% 以下的人高。


孩童糖尿病篩檢的條件


目前美國糖尿病學會針對 18 歲以下,無症狀孩童篩檢糖尿病的建議,是體重過重 (BMI 大於年齡性別 85 百分位、體重大於 85 百分位、或體重大於理想體重 120%)、加上任兩個糖尿病危險因子,則在 10 歲或青春期開始,每三年篩檢一次。

糖尿病危險因子包含:
  • 一等親或二等親有第二型糖尿病
  • 美國原住民,非裔、拉丁裔、亞裔美國人、太平洋島國居民
  • 有胰島素阻抗徵兆,如黑色棘皮症、多囊性卵巢、高血壓、血脂異常、低出生體重等
  • 母親在懷孕時有糖尿病或妊娠糖尿病

台灣的糖尿病學會的建議跟美國一樣。只是亞裔美國人不等於亞洲人,所以證據等級較低。原則上體重是最重要的、可以改變的因子。孩童和青少年還是要注意均衡的飲食、少吃甜食、多運動!


2017年1月5日 星期四

圖解:第二型糖尿病使用胰島素的好處

作者:劉漢文


台灣的糖尿病患者使用胰島素的比例很低,但是也陸續有門診病人自己想開始用胰島素。

身體的血糖升高時,會刺激胰臟的貝它細胞 (β cell) 分泌胰島素,讓血糖可以進到肌肉或脂肪細胞利用。

但是第二型糖尿病的患者,貝它細胞分泌胰島素的功能不足,又加上肥胖造成胰島素阻抗。貝它細胞雖然很賣力的要製造更多胰島素,卻不足以讓血糖下降。持續的高血糖,會造成眼睛、腎臟、神經等各種慢性併發症,也增加心肌梗塞、腦中風的機會。


高血糖回過頭來傷害貝它細胞


而且胰島素分泌不足造成的高血糖,還會再倒過來傷害貝它細胞,使貝它細胞凋亡的更快!

很多人以為打胰島素跟洗腎、失明有關,以為打了胰島素就會不去了。這些都是錯誤的觀念!胰島素本來就是胰臟分泌來控制血糖的,怎麼會把血糖控制不佳的併發症,當作是胰島素治療造成的呢?


早期胰島素治療,保存貝它細胞功能


糖尿病在高血糖時,使用皮下注射的胰島素,除了直接讓血糖下降,還可以讓原本筋疲力盡的貝它細胞得到休息的機會。這樣貝它細胞分泌胰島素的能力,就可以保存的比較久。跟貝它細胞分泌能力很差的人比起來,血糖的高低起伏會比較好控制。

所以,如果醫師跟你提到胰島素治療,可以認真考慮接受。不要因為錯誤觀念,而延誤了控制血糖的時機。


2017年1月3日 星期二

糖尿病:如何避免開車低血糖

作者:劉漢文


昨天有糖尿病的計程車駕駛,疑似開車時發生低血糖昏迷,逆向撞三台車

目前台灣近兩百萬人有糖尿病,而且其中可能有非常多的職業駕駛。美國統計糖尿病患者發生行車事故的風險,比一般人高將近兩成。糖尿病患的行車安全,算是很重要的議題。

這不代表所有的糖尿病患都不適合開車。研究發現影響糖尿病患行車安全最相關的因素,是近期發生過嚴重低血糖事件 (低血糖到無法自救,需他人協助)。糖尿病用藥中,只有胰島素、和刺激胰島素分泌的口服藥,比較可能造成低血糖。

如果有用這些藥物,不管是第一型糖尿病或是第二型糖尿病,開車時可以做以下低血糖的預防和處理:

  • 避免延後、或沒吃正餐。
  • 長途旅程中間要休息。
  • 隨身攜帶血糖機,開車前先測量血糖。開長途的話,每 1~2 小時再量一次。
  • 車上放讓血糖快速回升的糖包、果汁、有糖的汽水等。另外放一些含碳水化合物和脂肪、蛋白質的點心 (如起士餅乾)。這些東西要放在隨手可拿到的位置。
  • 開長途前,血糖處在正常偏低的範圍 (70-90 mg/dl),要預先補充碳水化合物。
  • 開車途中感到心跳快、冒冷汗、頭昏等低血糖症狀,趕快路邊停車,測量血糖、補充相當於 15 公克的糖分和點心。15 分鐘後,如果血糖還沒回升 (最好在 80 mg/dl 以上),再補充一次。
  • 血糖回到正常後,等待 30 到 60 分鐘再開車。因為大腦的認知功能,會比血糖的回升更晚。

如果才剛開始接受胰島素治療,或是藥物劑量還沒有很穩定前,建議先不要開車。有「低血糖不自覺」現象,也先不要開車,等放寬血糖目標後、身體恢復對低血糖的反應再開車。

處理開車跟一般低血糖的差異,就是要等待大腦的反應能力恢復。不要看症狀解除、血糖正常就直接上路喔!

參考資料:
American Diabetes Association: Diabetes and Driving
Diabetes UK: Driving & Diabetes
糖尿病全民觀測站:糖尿病友開車注意事項


2017年1月1日 星期日

糖尿病急症:酮酸中毒和高血糖昏迷的致病機轉

作者:劉漢文


這篇文章內容有點難,先說 DKA(糖尿病酮酸中毒)和 HHS(高血糖高滲透壓狀態)的最主要差別:

DKA 是因為胰島素缺乏、同時昇糖素等拮抗賀爾蒙增加,脂肪分解後的游離脂肪酸因此能透過 carnitine palmitoyl transferase-1 這個轉移酶進到肝細胞的粒線體中,進行 β-oxidation 後再生成酮體,而導致酮酸中毒。

HHS 也是缺胰島素,但是還足夠抑制脂肪分解,所以典型的 HHS 只有高血糖,而沒有酮體生成。病人通常是因為高血糖造成的滲透性利尿,導致嚴重脫水,滲透壓高到影響意識狀態才就診。


DKA 的致病機轉


糖尿病酮酸中毒 (Diabetic ketoacidosis, DKA) 的特徵,是高血糖、加上酮體造成的代謝性酸中毒。最主要的原因,是胰島素缺乏和與胰島素拮抗的賀爾蒙增加。

這些拮抗賀爾蒙 (counter-regulatory hormone) 包含昇糖素 (glucagon)、可體松 (cortisol)、腎上腺素 (epinephrine)、生長激素 (growth hormone) 等。

DKA 在第一型糖尿病較常見,但是第二型糖尿病也可以發生。


高血糖


高血糖來自葡萄糖製造變多,和身體的組織對葡萄糖的利用減少。

  • 製造變多:糖質新生 (gluconeogenesis) 和肝糖分解 (glycogenolysis) 都增加。
  • 利用變少:糖解作用 (glycolysis)、脂質新生 (lipogenesis)、和肝醣合成 (glycogen synthesis) 都減少。

糖質新生,是丙酮酸 (pyruvate)、乳酸 (lactate)、甘油 (glycerol)、生糖胺基酸 (glycogenic amino acid) 等,合成葡萄糖的過程。糖解作用,則是葡萄糖轉換成丙酮酸、並獲得 ATP 的過程。

糖質新生和糖解作用,兩個過程相反,且需要用到的酵素有很多是一樣的。在胰島素缺乏、昇糖素增加、高血糖的狀態下,許多酵素的活性被改變。身體就傾向去做糖質新生,而減少糖解作用。

昇糖素和腎上腺素,使肝臟和肌肉去做肝醣分解,且抑制肝醣合成。

胰島素缺乏、昇糖素過多,讓糖份無法透過脂質新生,去轉變成脂肪酸和三酸甘油脂儲存。

胰島素缺乏,會使脂肪分解 (lipolysis) 和蛋白質溶解 (proteolysis) 不受抑制。脂肪分解釋放出游離脂肪酸和甘油,蛋白質溶解變成胺基酸。其中甘油和胺基酸,就變成糖質新生的原料。游離脂肪酸跟酮體生成有關。

胰島素缺乏,也讓 GLUT4 (glucose transporter type 4, 葡萄糖轉運蛋白) 移動去細胞膜的數量變少,葡萄糖就無法進入細胞內。造成高血糖、細胞也無法利用葡萄糖。


滲透性利尿


高血糖會導滲透性利尿。尿糖在初期會讓腎絲球過濾率增加,但是等水份流失過多,身體進入脫水狀態,腎絲球過濾率也會變差,排出的糖份就會減少。接著進入高血糖導致脫水、脫水又導致血糖更高的惡性循環。


貝他氧化作用


在脂肪細胞,激素敏感脂酶 (hormone-sensitive lipase) 會把三酸甘油脂轉換成二酸甘油脂。二酸甘油脂之後再變成游離脂肪酸。缺乏胰島素,會使激素敏感脂酶不被抑制。拮抗賀爾蒙又會活化激素敏感脂酶,造成體內的游離脂肪酸增加。

游離脂肪酸在肝細胞的細胞質裡,被轉換成 fatty acyl-CoA。平時 fatty acyl-CoA 這種長鏈脂肪酸,無法進到粒線體裡面,除非透過與肉鹼 (carnitine) 結合的肉鹼運送 (carnitine shuttle) 過程,才會進到粒線體中進行貝他氧化 (β-oxidation)。

而肉鹼運送的關鍵,是肉鹼棕櫚醯基轉移酶 (carnitine palmitoyl transferase-1, CPT-1)。平時 CPT-1 會被 malonyl-CoA 抑制,而昇糖素會抑制 acetyl-CoA carboxylase,進而減少malonyl-CoA。

所以在昇糖素過多的狀況下,CPT-1 得以活化,讓游離脂肪酸能進到肝細胞內的粒腺體中進行 β-oxidation。


酮體生成


話說 fatty acyl-CoA 到粒線體中進行 β-oxidation,轉換成 acetyl-CoA 之後,本來應該去進行檸檬酸循環 (citric acid cycle,也叫 Krebs cycle 或 TCA cycle)、電子傳遞鏈和氧化磷酸化來產生能量。

但是在細胞內缺少葡萄糖時 (飢餓、或缺乏胰島素時),進行檸檬酸循環所需的草醯乙酸 (oxaloacetate) 會被拿去做糖質新生,讓檸檬酸循環無法進行,肝臟轉而讓 acetyl-CoA 去進行酮體生成 (ketogenesis)。

酮體生成的最關鍵酵素,是粒線體內的 HMG CoA synthase,負責把兩個 acetyl CoA 分子組成的 acetoacetyl CoA 再轉換成 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG CoA)。飢餓、胰島素濃度低、或高脂飲食後都會促進這個步驟。

之後 HMG CoA 會再被轉換成乙醯乙酸 (acetoacetate),乙醯乙酸再被 3-β-hydroxybutyrate dehydrogenase 轉換成 3-β-hydroxybutyrate (β-羥丁酸),或是經由去羧基作用 (decarboxylation) 變成丙酮 (acetone)。


酮酸中毒


其中酮酸中毒病人身上的甜味來自於丙酮 (acetone)。可當作能量來源的是 acetoacetate和 β-hydroxybutyrate,兩個都是短鏈的有機酸,可以自由的進出細胞膜。

這兩個有機酸大量產生後,身體為了中和解離出來的氫離子,把碳酸氫鹽 (bicarbonate) 消耗光之後,就表現代謝性酸中毒。

酮體也會造成滲透性利尿,讓脫水更加嚴重。


HHS 的致病機轉


高血糖高滲透壓狀態 (Hyperosmolar hyperglycemic state, HHS) 的致病機轉,主要是胰島素缺乏,高血糖引發滲透性利尿,變成嚴重的脫水後,因有效滲透壓改變而造成意識障礙。

通常 HHS 的病人,胰島素雖然缺乏,但是還足以抑制脂肪分解,所以不會進到 DKA 會有的酮體大量生成。

要特別注意 HHS 的診斷標準。照美國糖尿病學會的臨床指引,是看有效滲透壓 (effective osmolality) 在 320 mOsm/kg 以上。有效滲透壓是計算抽血的鈉離子和血糖得到的:

Effective osmolality = 血鈉 (mEq/l) x 2 + 血糖 (mg/dl) / 18

因為意識程度和有效滲透壓呈線性關係。如果有效滲透壓不到 320 mOsm/kg 以上,卻有意識障礙,務必要找其他造成意識改變的原因,不要當作是 HHS 造成。


DKA 的血糖為什麼不像 HHS 這麼高?


診斷標準來說,DKA 的血糖在 250 mg/dl 以上就可以發生,大部分病人平均在 600 mg/dl。HHS 的診斷標準訂在血糖 600 mg/dl 以上,大部分病人平均是 900 mg/dl。

DKA 有 50% 以上病人,會因為酸中毒而有噁心、嘔吐、肚子痛等症狀,不會太晚才來就醫。而且病人年齡比較輕,在高血糖引起的多尿、劇渴後,比較能自己補充水分。

HHS 的病人就不一樣,通常是老年人,尤其是行動不便、臥床、無法表達身體不適的老年人。在血糖上升之後,如果沒人注意到尿量變多、沒有辦法自己喝水來緩解劇渴,那就要等到高血糖導致脫水、再導致有效滲透壓高起來,到發現意識不清、或甚至血壓都掉了才會送醫。


DKA 和 HHS 可以同時符合


雖然診斷標準裡,HHS 沒有酸中毒,但是 DKA 只要夠嚴重,也是可以讓有效滲透壓高到 320 mOsm/kg 以上。所以書上說有三分之一的病人,同時有 DKA 和 HHS。


促發因子


另一個 DKA 和 HHS 都要注意的,就是致病原因通常都有促發因子,最常見就是感染。其他還有心肌梗塞、腦中風、藥物等。在診斷時,也要找出促發因子。


參考資料:
Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th Ed.
Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed.
Ketone body metabolism
Joslin' s Diabetes Mellitus, 13th Ed.
Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care. 2009